我們知道人類(lèi)基因組是構(gòu)建人體的分子教學(xué)書(shū)，但它究竟是什么功能的復(fù)雜性呢?2003年，人類(lèi)基因組計(jì)劃(HGP)完成，對(duì)構(gòu)成完整人類(lèi)基因組的30億個(gè)堿基對(duì)進(jìn)行全面測(cè)序。然而，擁有完整的人類(lèi)基因組序列并不意味著完全理解所有那些As，Cs，Ts和Gs在我們的生物學(xué)方面的意義。

研究人員一直在努力了解我們的基因組如何運(yùn)作，微小的差異如何解釋我們之間的廣泛多樣性，多少差異解釋了為什么我們與最近的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物親屬如此不同，以及我們的基因組差異如何有助于健康和疾病。12月的基因組月度進(jìn)展突出了Andrew B. Stergachis博士發(fā)表的論文。在華盛頓大學(xué)及其同事，2013年12月13日，科學(xué)問(wèn)題。那么大驚小怪的是什么?

HGP的一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是人類(lèi)基因組中有多少基因。估計(jì)值遠(yuǎn)高于最終答案，即21,000個(gè)基因。這21,000個(gè)基因在不同時(shí)間產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)以產(chǎn)生構(gòu)成人類(lèi)的無(wú)數(shù)細(xì)胞類(lèi)型(例如，肌肉細(xì)胞，皮膚細(xì)胞，腦細(xì)胞等)。但人類(lèi)基因組中的21,000個(gè)基因僅占整個(gè)DNA序列的1%。

那么，其他99%的人做了什么?科學(xué)家們也知道，人類(lèi)基因組30億個(gè)堿基中約有5%是通過(guò)進(jìn)化高度保守(保持不變)，因此被認(rèn)為非常重要。基因只是這5%的一部分; 但其余的呢?

在我們繼續(xù)之前，有一點(diǎn)背景。在每個(gè)基因內(nèi)編碼的是關(guān)于制造該基因蛋白質(zhì)所需的氨基酸序列的信息。每個(gè)氨基酸由稱(chēng)為密碼子的三個(gè)堿基對(duì)的序列指定。除了蛋白質(zhì)編碼信息外，基因組還包含許多DNA序列(稱(chēng)為功能元件)，可控制何時(shí)打開(kāi)或關(guān)閉各個(gè)基因。

在大多數(shù)情況下，科學(xué)家認(rèn)為密碼子只含有蛋白質(zhì)編碼信息和功能元素，只包含調(diào)控基因表達(dá)的DNA區(qū)域，每個(gè)區(qū)域只做一份工作。雖然科學(xué)家觀察到一些基因含有完成這兩項(xiàng)任務(wù)的密碼子，但尚不清楚它在基因組中的廣泛程度。

Stergachis博士的研究使用了NHGRI的DNA元素百科全書(shū)(ENCODE)項(xiàng)目生成的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)持續(xù)努力，旨在查找和編目我們基因組中的所有不同功能元素。它包括特定種類(lèi)功能元件基因組的所有位置，稱(chēng)為轉(zhuǎn)錄因子(TF)識(shí)別位點(diǎn)。轉(zhuǎn)錄因子是附著于特定DNA序列的蛋白質(zhì)，并控制基因(可能在附近或數(shù)千堿基對(duì)之外)是否產(chǎn)生蛋白質(zhì)(即表達(dá))。

在Stergachis博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的大約1100萬(wàn)個(gè)轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點(diǎn)中，超過(guò)200,000個(gè)位于蛋白質(zhì)編碼序列中。換句話(huà)說(shuō)，相同的As，Cs，Ts和Gs段都可以結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)控制基因是打開(kāi)還是關(guān)閉，并且可以指定所制備的蛋白質(zhì)的氨基酸。這意味著所有人氨基酸決定堿基的約14%也是調(diào)節(jié)結(jié)合位點(diǎn)。另一方面，這意味著大約87%的基因含有這些雙重密碼子，稱(chēng)為duons，因此在人類(lèi)基因組中比以前認(rèn)為的更頻繁。

然后，作者使用這些數(shù)據(jù)來(lái)尋找這些教子中進(jìn)化選擇的證據(jù)。只有四種不同的堿基，理論上可能有64種不同的密碼子(4 x 4 x 4)，但由于我們只有20種不同的氨基酸，因此一些氨基酸具有多個(gè)密碼子。這使得基因的DNA序列有可能發(fā)生突變，而不會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的變化。進(jìn)化生物學(xué)家傳統(tǒng)上尋找人與人之間的這些堿基對(duì)差異來(lái)代表“中性”突變(在自然選擇方面既不利于生物也不利于有機(jī)體)。然而，如果堿基對(duì)序列對(duì)于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合也很重要，那么這些堿基對(duì)差異的遺傳模式就不會(huì)是中性的 - 蛋白質(zhì)仍然會(huì)有相同的氨基酸，

Stergachis博士的研究發(fā)現(xiàn)，在他們研究的人體樣本中，二重子確實(shí)是高度保守的 - 他們?cè)谶@些位點(diǎn)具有低水平的遺傳變異。因此，轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)需要某些DNA序列進(jìn)行結(jié)合的趨勢(shì)導(dǎo)致高水平的進(jìn)化保守性。

研究人員觀察到不同的轉(zhuǎn)錄因子蛋白避免或偏愛(ài)基因的某些區(qū)域，例如基因的起始和已知產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上重要的氨基酸序列的區(qū)域。他們還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子避免了基因序列內(nèi)外的終止密碼子(即，在轉(zhuǎn)錄因子識(shí)別位點(diǎn)中從未發(fā)現(xiàn)信號(hào)基因末端的三種堿基組合--TAG，TAA或TGA)。此外，該研究表明，某些轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合行為可能與高活性基因中與DNA相連的調(diào)節(jié)化學(xué)基團(tuán)(即表觀遺傳學(xué))的模式有關(guān)。所有這些觀察結(jié)果表明轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合行為和蛋白質(zhì)產(chǎn)生在進(jìn)化時(shí)間內(nèi)相互影響。

另一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，與人類(lèi)疾病和性狀相關(guān)的13%的DNA突變位于duons內(nèi)，這表明這些疾病或性狀可能是相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄因子活性變化的結(jié)果，而不是突變?cè)摶虻鞍踪|(zhì)的版本。

“遺傳密碼可以同時(shí)寫(xiě)出兩種信息這一事實(shí)意味著許多似乎改變蛋白質(zhì)序列的DNA變化實(shí)際上可能通過(guò)破壞基因控制程序甚至兩種機(jī)制同時(shí)引起疾病，”John Stamatoyannopoulos醫(yī)學(xué)博士，副教授華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組科學(xué)與醫(yī)學(xué)，論文的高級(jí)作者。