成功疫苗的黃金標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)生長效抗體，多年來可以保護(hù)身體免受疾病侵害?，F(xiàn)在，由國家人類基因組研究所(NHGRI)的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究小組已經(jīng)為疫苗開發(fā)人員尋找新的研究領(lǐng)域?qū)ふ医鸬V。

這一新發(fā)現(xiàn)涉及一種叫做轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì) - 一種能夠打開或關(guān)閉基因或級(jí)聯(lián)基因的分子開關(guān)。在一系列實(shí)驗(yàn)中，研究人員證明了一種稱為TCF1(T細(xì)胞因子-1)的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于血液中抗病抗體的產(chǎn)生和持久性至關(guān)重要。

TCF1本身不會(huì)產(chǎn)生抗體。但它的存在對(duì)于產(chǎn)生響應(yīng)病毒感染的稱為T濾泡輔助(TFH)細(xì)胞的白細(xì)胞是必要的。然后這些TFH細(xì)胞與另一種實(shí)際產(chǎn)生抗體的白細(xì)胞(稱為B細(xì)胞)相互作用。如果TCF1轉(zhuǎn)錄因子缺失或減弱，TFH細(xì)胞 - 和抗體 - 要么被破壞要么不存在。

“我們發(fā)現(xiàn)TCF1至關(guān)重要，”NHGRI遺傳病研究處高級(jí)研究員兼主任，醫(yī)學(xué)博士Pamela Schwartzberg說。“如果我們?cè)诶鲜篌w內(nèi)敲除它，我們就不會(huì)得到T濾泡輔助細(xì)胞，或者它們中的很多細(xì)胞。”

此外，在新實(shí)驗(yàn)中存活低水平的TCF1轉(zhuǎn)錄因子的TFH細(xì)胞顯示出損傷跡象。它們的代謝和基因表達(dá)模式與健康細(xì)胞不同，表明存在各種可能的問題。研究人員寫道，將需要進(jìn)一步的研究來確定損害的程度，但毫無疑問它的重要性。他們總結(jié)說，TCF1缺乏導(dǎo)致TFH細(xì)胞對(duì)病毒感染的反應(yīng)“嚴(yán)重缺陷”。

施瓦茨伯格博士說：“這提供了對(duì)抗病毒感染疫苗獲得良好反應(yīng)所需要的新見解。” 如果TCF1的存在對(duì)TFH細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要，那么學(xué)習(xí)如何操縱TCF1成為一個(gè)明顯的研究目標(biāo)。

研究小組報(bào)告說，關(guān)鍵的TFH細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)仍然“很大程度上未知”。研究人員表示，需要更多研究才能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)TCF1如何發(fā)揮其作用。

在實(shí)驗(yàn)后的實(shí)驗(yàn)中，在體外和使用轉(zhuǎn)基因小鼠感染淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)(一種廣泛使用的實(shí)驗(yàn)室病毒)中，TCF1被證明對(duì)于產(chǎn)生和維持TFH細(xì)胞至關(guān)重要。

當(dāng)研究人員培育基因工程小鼠抑制編碼TCF1的基因時(shí)，TFH細(xì)胞的數(shù)量減少了十倍以上。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員報(bào)告說，抑制TCF1活性“嚴(yán)重?fù)p害”TFH細(xì)胞活性并減少活化B細(xì)胞的數(shù)量。

研究人員還指出，TFH細(xì)胞和類似的，密切相關(guān)的白細(xì)胞 - 被稱為T輔助細(xì)胞(Th1) - 是復(fù)雜的“負(fù)反饋循環(huán)”的伙伴。正如Schwartzberg博士所解釋的那樣，TFH細(xì)胞表達(dá)的TCF1水平高于Th1細(xì)胞; Th1細(xì)胞表達(dá)更高水平的不同轉(zhuǎn)錄因子，稱為Blimp1。TCF1關(guān)閉Blimp1的表達(dá)，就像Blimp1關(guān)閉TCF1的表達(dá)一樣。

結(jié)果，這種負(fù)反饋回路在兩種類型的免疫細(xì)胞TFH和Th1之間產(chǎn)生平衡。如果失去平衡，施瓦茨伯格博士說，身體可以過度生產(chǎn)一種或另一種類型的T細(xì)胞，結(jié)果具有破壞性。未能發(fā)展TFH細(xì)胞 - 從而無法產(chǎn)生足夠的抗體 - 與許多人的原發(fā)性免疫缺陷有關(guān)。另一方面，在自身免疫性疾病中，“你會(huì)發(fā)現(xiàn)大量的T卵泡輔助細(xì)胞正在驅(qū)動(dòng)抗體產(chǎn)生，”她說。研究人員指出，創(chuàng)造和維持TFH和Th1細(xì)胞之間平衡的分子機(jī)制“尚不清楚”。

然而，顯而易見的是，該研究已為疫苗開發(fā)人員確定了新的研究方向。在他們的論文中，作者宣稱他們的研究結(jié)果“可能有助于闡明對(duì)于疫苗開發(fā)和針對(duì)病毒感染的免疫療法的重要途徑。”

賭注很高。“幾乎所有成功的疫苗都依賴于獲得長期抗體反應(yīng)，”Schwartzberg博士說，“這樣你就可以在體內(nèi)漂浮抗體，如果抗體看到病原體就會(huì)攻擊它。這就是疫苗的黃金標(biāo)準(zhǔn)。 “

新發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2015年9月29日的Cell Reports上。除Schwartzberg博士外，該研究的共同作者還包括：吳國拓博士和NHGRI的Bonnie Huang博士。E. Ashley Moseman，博士，和國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所的Dorian B. McGavern，博士; 美國國家癌癥研究所醫(yī)學(xué)博士Chris Jille，博士，Yun Ji博士和Luca Gattinoni博士。國家老齡化研究所的Jyoti M. Sen博士; 和Hyun Mu Shin，博士 ，和萊斯利J.伯格博士，馬薩諸塞州醫(yī)學(xué)院病理科大學(xué)，伍斯特的。