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      新鑒定的人類特異性基因影響腦部大小

      根據(jù)本周發(fā)表在“細(xì)胞”雜志上的一對(duì)研究,一組三個(gè)幾乎相同的基因只在人類身上發(fā)現(xiàn),NOTCH2NL似乎在我們的大腦發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。NOTCH2NL基因僅在人類中發(fā)現(xiàn),并且出現(xiàn)在300萬(wàn)至400萬(wàn)年前,就在化石顯示人類祖先的大腦尺寸急劇增加之前。這些基因?qū)儆谝粋€(gè)被稱為NOTCH基因的古老基因家族,首先在果蠅中發(fā)現(xiàn),并以導(dǎo)致缺口翅膀的遺傳缺陷命名。

      新鑒定的人類特異性基因影響腦部大小

      在過(guò)去的300萬(wàn)年中,大腦的進(jìn)化在我們作為思考,解決問(wèn)題和發(fā)展文化的物種的能力中發(fā)揮了重要作用。但是,使我們成為人類的擴(kuò)張背后的遺傳變化難以捉摸。

      “我們的大腦主要通過(guò)擴(kuò)展大腦皮層的某些功能區(qū)來(lái)獲得三倍的大腦,這必須成為我們成為人類的基本基礎(chǔ),”其中一個(gè)細(xì)胞的共同主要作者David Haussler博士說(shuō)。加州大學(xué)圣克魯茲分校和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的論文和研究員。

      “我能想到的不僅僅是發(fā)現(xiàn)和解碼使我們成為現(xiàn)實(shí)的神秘基因變化的令人興奮的科學(xué)問(wèn)題。”

      新鑒定的人特異性基因來(lái)自NOTCH2,四種哺乳動(dòng)物NOTCH基因之一,通過(guò)重復(fù)事件將NOTCH2的額外部分拷貝插入基因組。

      這發(fā)生在一種古老的猿類中,它是人類,黑猩猩和大猩猩的共同祖先。部分復(fù)制品是一種無(wú)功能的'假基因',其版本仍然存在于黑猩猩和大猩猩的基因組中。

      然而,在人類譜系中,當(dāng)將額外的NOTCH2 DNA復(fù)制到其位置時(shí),這種假基因被“復(fù)活”,從而產(chǎn)生功能基因。然后將這個(gè)新基因重復(fù)多次,產(chǎn)生四個(gè)相關(guān)的NOTCH2NL基因。

      四個(gè)NOTCH2NL基因中的一個(gè)似乎是無(wú)功能假基因,但其他三個(gè)(NOTCH2NLA,NOTCH2NLB和NOTCH2NLC)是指導(dǎo)原始NOTCH2蛋白的截短形式產(chǎn)生的活性基因。

      研究人員解釋說(shuō):“當(dāng)我們意識(shí)到我們能夠檢測(cè)到人類細(xì)胞中的NOTCH2NL而不是獼猴中的NOTCH2NL時(shí),我們正在比較干細(xì)胞衍生模型中人類和獼猴腦發(fā)育過(guò)程中表達(dá)的基因。”

      “看著DNA,我們也沒(méi)有在猩猩中看到它,在我們最親近的親戚,大猩猩和黑猩猩身上發(fā)現(xiàn)只有截短的,不活躍的版本。”

      “重建NOTCH2NL基因的進(jìn)化歷史揭示了一種稱為基因轉(zhuǎn)換的過(guò)程可能負(fù)責(zé)修復(fù)NOTCH2NL的非功能性版本,該版本最初是作為一種稱為NOTCH2的基本神經(jīng)發(fā)育基因的部分重復(fù)。”

      “這種修復(fù)只發(fā)生在人類身上 - 我們估計(jì)它發(fā)生在3到4億年前,大約在化石記錄表明人類大腦開(kāi)始擴(kuò)張的同時(shí)。”

      “在它被修復(fù)之后,但在我們與尼安德特人的共同祖先分歧之前,NOTCH2NL被重復(fù)了兩次。”

      由布魯塞爾自由大學(xué)和VIB-KU Leuven的發(fā)育生物學(xué)家Pierre Vanderhaeghen領(lǐng)導(dǎo)的另一篇Cell論文背后的團(tuán)隊(duì)從相關(guān)方向到達(dá)NOTCH2NL,尋找使用原發(fā)組織在胎兒大腦發(fā)育過(guò)程中活躍的人類特異性基因。

      “像我們這樣的研究人員的圣杯之一就是要找出人類發(fā)育和進(jìn)化過(guò)程中對(duì)大腦,尤其是大腦皮層負(fù)責(zé)的原因。鑒于人類大腦的進(jìn)化速度相對(duì)較快,人們很容易推測(cè)新進(jìn)化的人類特異性基因可能有助于以特定物種的方式塑造我們的大腦,“Vanderhaeghen博士說(shuō)。

      尋找參與大腦發(fā)育的人類特異性基因證明具有挑戰(zhàn)性,因?yàn)檫@些基因通常在基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中注釋不足,難以與其他物種中存在的更常見(jiàn)的基因區(qū)分開(kāi)來(lái)。

      Vanderhaeghen博士的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種定制的RNA測(cè)序分析,用于特異性和靈敏地檢測(cè)人胎兒大腦皮層中的人類特異性基因。

      這使研究作者能夠識(shí)別人類特有的35種基因庫(kù),這些基因在人類大腦皮層發(fā)育過(guò)程中具有活性,包括NOTCH2NL基因。

      由于其祖先基因NOTCH2在控制皮質(zhì)干細(xì)胞是否產(chǎn)生神經(jīng)元或再生更多干細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中的重要性,他們特別關(guān)注NOTCH2NL。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎中人工表達(dá)NOTCH2NL會(huì)增加小鼠皮質(zhì)中祖細(xì)胞的數(shù)量。

      為了更好地了解這些基因在人體中的作用,科學(xué)家們轉(zhuǎn)向人體多能干細(xì)胞的皮質(zhì)發(fā)育體外模型,探索NOTCH2NL功能。

      在這個(gè)模型中,他們發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL可以顯著擴(kuò)大皮質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量,從而產(chǎn)生更多的神經(jīng)元,這一特征有望區(qū)分人類和非人類皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生。

      “從一個(gè)干細(xì)胞中,你可以再生兩個(gè)祖細(xì)胞,產(chǎn)生兩個(gè)神經(jīng)元,或產(chǎn)生一個(gè)祖細(xì)胞干細(xì)胞和一個(gè)神經(jīng)元,”Vanderhaeghen博士說(shuō)。

      “而NOTCH2NL所做的是將這一決定略微偏向于再生祖細(xì)胞,后者可以繼續(xù)制造更多的神經(jīng)元。這是一個(gè)很小的早期效應(yīng),具有很大的后期后果,就像進(jìn)化經(jīng)常發(fā)生的那樣。“

      Haussler博士及其同事研究了NOTCH2NL未表達(dá)時(shí)發(fā)生的情況:他們將其從人類干細(xì)胞中刪除并用它們生長(zhǎng)稱為類器官的皮質(zhì)斑塊。

      在源自NOTCH2NL耗盡的干細(xì)胞的類器官中,分化發(fā)生得更快,但是類器官最終變小。

      “如果你失去NOTCH2NL,它會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)干細(xì)胞過(guò)早分化為神經(jīng)元,但同時(shí)非常重要的干細(xì)胞池會(huì)消耗殆盡,”阿姆斯特丹大學(xué)研究員Frank Jacobs博士說(shuō),他是Haussler博士團(tuán)隊(duì)的成員。

      NOTCH2NL在基因組上的位置,直到最近才被錯(cuò)誤地映射,進(jìn)一步支持其在人類大腦中的作用。

      已知稱為1q21.1的基因組區(qū)域的重復(fù)或缺失分別引起巨頭畸形或小頭畸形,并且與一系列神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān),包括ADHD,孤獨(dú)癥譜系障礙和智力殘疾。

      Haussler博士的研究小組研究了11名在該位點(diǎn)有錯(cuò)誤的患者,發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL確實(shí)被重復(fù)并且在與更大和更小的大腦尺寸相關(guān)的重排事件中被刪除。

      “我們真的希望該基因處于1q21.1疾病區(qū)間,因?yàn)樗哂羞壿嬕饬x,但在不正確的參考基因組中,它不是。然后我們發(fā)現(xiàn)了新的數(shù)據(jù),我們意識(shí)到參考基因組中的錯(cuò)誤!很少發(fā)生這種情況,當(dāng)你想要看似虛假的東西是真的時(shí),事實(shí)證明它確實(shí)是真的。我不認(rèn)為在我的職業(yè)生涯中會(huì)再發(fā)生過(guò)這樣的事情,“奧斯勒博士說(shuō)。

      因?yàn)镹OTCH2NL是較大的大腦和1q21.1疾病易感性之間的進(jìn)化權(quán)衡,所以研究人員都很快指出這里也有很多健康的變異。

      “這可能使我們能夠獲得一個(gè)大腦,這是一個(gè)福音。是的,這是一個(gè)禍害,因?yàn)槲覀兛梢宰屵@些重組事件變得糟糕。但是,當(dāng)我們開(kāi)發(fā)出真正對(duì)個(gè)體進(jìn)行測(cè)序的技術(shù)時(shí),我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因有多個(gè)不同的等位基因。這種變異有可能產(chǎn)生微妙和可塑性,這對(duì)于使人類成為人類非常重要,“加州大學(xué)圣克魯茲分校和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員,博士的成員Sofie Salama博士說(shuō)。 。豪斯勒的團(tuán)隊(duì)。

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