如同有一種神秘的暗物質(zhì)占了人們宇宙空間的85%，人類基因組中有一個(gè)“黑喑”的一部分也困惑了專家?guī)资辍?/p>

一項(xiàng)于2020年3月9日發(fā)布在《基因組研究》雜志期刊上的科學(xué)研究發(fā)覺，果蠅基因組的新一部分目前為止一直掩藏在這種黑喑、靜寂的地區(qū)里。

這篇題為《果蠅遺傳參考小組中的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)》的合作論文是克萊姆森大學(xué)遺傳學(xué)家特魯?shù)?bull;麥凱和羅伯特•安霍爾特多年研究的成果。他們開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)可能會極大地促進(jìn)科學(xué)對許多遺傳疾病的理解。

“黑暗”部分指的是大約98%的基因組似乎沒有任何明顯的功能。只有2%的人類基因組編碼蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是我們身體的組成部分，是化學(xué)反應(yīng)的催化劑，使我們得以茁壯成長。自上世紀(jì)70年代基因測序技術(shù)首次發(fā)展以來，科學(xué)家們就一直對這一概念感到困惑。當(dāng)時(shí)，基因測序技術(shù)揭示了基因組編碼與非編碼區(qū)域的比例。

基因傳統(tǒng)上被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄成RNA，隨后被翻譯成蛋白質(zhì)，這是由分子生物學(xué)的中心法則所決定的。然而，基因組中RNA轉(zhuǎn)錄組的整個(gè)集合，即轉(zhuǎn)錄組，包含了除編碼蛋白質(zhì)外，似乎還有其他功能的RNA種類。有人提出非編碼區(qū)可能包含調(diào)控基因表達(dá)和染色體結(jié)構(gòu)的調(diào)控區(qū)域，但這些假設(shè)以過去的診斷技術(shù)很難研究。

“直到最近幾年，隨著整個(gè)轉(zhuǎn)錄組測序的完成，我們才意識到實(shí)際上有多少RNA種類存在。因此，這就提出了一個(gè)全新的問題：如果它們不制造蛋白質(zhì)——細(xì)胞的主要工作——那么它們在做什么呢?”

對于麥凱和安霍爾特(同樣來自CHG)來說，這些人類遺傳學(xué)問題可以通過研究常見的果蠅——黑腹果蠅來探索。由于許多基因在人類和果蠅之間是相似的，通過分析果蠅基因組所揭示的發(fā)現(xiàn)可以推斷出人類的健康和疾病。

麥凱和安霍爾特的前博士后研究人員Logan Everett和Wen Huang領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)最新的研究，他們在果蠅中發(fā)現(xiàn)了4500多個(gè)以前從未發(fā)現(xiàn)過的新轉(zhuǎn)錄本。研究人員將這4500個(gè)轉(zhuǎn)錄本稱為“新的轉(zhuǎn)錄區(qū)域”，它們主要由非編碼RNA組成，這些RNA似乎參與了基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，可能導(dǎo)致遺傳疾病。

“已知大多數(shù)致病突變都發(fā)生在基因組的蛋白質(zhì)編碼部分，即外顯子組，但是當(dāng)您僅對外顯子組進(jìn)行測序時(shí)，你會錯(cuò)過基因組其他部分中與疾病相關(guān)的因素，例如 這些長鏈非編碼RNA。”克萊姆森大學(xué)遺傳與生物化學(xué)杰出教授安霍爾特說，“現(xiàn)在，全基因組測序的成本已大大降低，我們有能力對整個(gè)基因組進(jìn)行快速測序，我們可以查看傳統(tǒng)上認(rèn)為不重要的基因組元素，并可以在其中識別出潛在的致病因素，以前從未見過的元素。”

通過研究數(shù)百種近親繁殖的果蠅，每一種果蠅的個(gè)體基因幾乎完全相同，研究人員發(fā)現(xiàn)，許多新的長鏈非編碼RNA調(diào)節(jié)異染色質(zhì)的基因。異染色質(zhì)是基因組中緊密排列的一種DNA，通常被認(rèn)為是“沉默的”。由于異染色質(zhì)是如此的濃縮，它被認(rèn)為是無法接近的分子機(jī)制轉(zhuǎn)錄成RNA的DNA。因此，任何包含在異染色質(zhì)中的基因都被隔離、沉默和不表達(dá)，但它們真的是這樣嗎?

麥凱說:“我們認(rèn)為，對異染色質(zhì)基因表達(dá)的抑制是有一定漏洞的，而且這些基因是如何被抑制的也存在變異。”“我們發(fā)現(xiàn)的RNA網(wǎng)絡(luò)可能與調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)有關(guān)。”

安霍爾特補(bǔ)充說:“這些非編碼RNA可能在打開基因組的這類區(qū)域來表達(dá)基因方面發(fā)揮了重要作用，這取決于不同個(gè)體的遺傳背景。”

這項(xiàng)研究的另一個(gè)結(jié)果是“跳躍基因”的表達(dá)，即轉(zhuǎn)座子，它是能夠在基因組周圍移動的DNA片段。當(dāng)轉(zhuǎn)座子剪切和粘貼到其他基因時(shí)，它們可能致使基因組不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致癌癥、神經(jīng)退行性疾病和其他疾病。

這些轉(zhuǎn)座子也位于異染色質(zhì)中，但對這些轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)錄本的鑒定表明，它們實(shí)際上是被表達(dá)的，盡管它們位于通常沉默的基因組部分。研究人員在這4500個(gè)“新轉(zhuǎn)錄區(qū)域”中發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)座因子的調(diào)節(jié)因子，這或許證明了對治療由轉(zhuǎn)座子干擾引起的疾病很有用。

總的來說，這項(xiàng)研究有助于更好地理解基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對人類健康和疾病的影響。

安霍爾特說:“這些觀察結(jié)果為生物學(xué)開辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域，這一領(lǐng)域還沒有被探索過，而且在未來的后續(xù)研究中具有無限的潛力。”

該團(tuán)隊(duì)自身的延伸的科學(xué)研究是應(yīng)用CRISPR基因編輯技術(shù)來表明當(dāng)本科學(xué)研究表明的遺傳基因被更改或從果蠅基因組中刪掉時(shí)候會產(chǎn)生哪些現(xiàn)象。

假如根據(jù)敲除一個(gè)遺傳基因而更改別的基因的表達(dá)，就能夠算出有關(guān)刪掉遺傳基因在病癥的發(fā)展趨勢或進(jìn)度中常起功效的關(guān)鍵依據(jù)。