人類基因組有自己的校對者和編輯，他們的手工作品并不像曾經(jīng)想象的那樣雜亂無章。當(dāng)DNA的雙螺旋在受到暴露于X射線的損害后被破壞時(shí)，分子機(jī)器會執(zhí)行一種遺傳“自動校正”以將基因組重新組合在一起 - 但這些修復(fù)通常是不完美的。正如您的智能手機(jī)可能會將拼寫錯誤的短信修改為不連貫的短語一樣，該單元的自然DNA修復(fù)過程可以以看似隨機(jī)且不可預(yù)測的方式在斷點(diǎn)處添加或刪除DNA位。使用CRISPR-Cas9編輯基因可以讓科學(xué)家在特定位置打破DNA，但這會產(chǎn)生“拼寫錯誤”，從而改變基因的功能。

這種對CRISPR誘導(dǎo)的損傷的反應(yīng)，稱為“末端連接”，對于使基因失效是有用的，但研究人員認(rèn)為它太容易出于治療目的而容易出錯。

一項(xiàng)新研究提出了這一觀點(diǎn)。通過創(chuàng)建機(jī)器學(xué)習(xí)算法來預(yù)測人類和小鼠細(xì)胞如何響應(yīng)CRISPR誘導(dǎo)的DNA斷裂，一組研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞通常以精確和可預(yù)測的方式修復(fù)破碎的基因，有時(shí)甚至將突變的基因返回到他們的健康的版本。此外，研究人員將這種預(yù)測能力用于測試并成功糾正了患有兩種罕見遺傳疾病之一的患者細(xì)胞的突變。

這項(xiàng)研究表明，細(xì)胞的遺傳自我校正有朝一日可以與基于CRISPR的療法相結(jié)合，通過簡單地精確切割DNA并使細(xì)胞自然地治愈損傷來糾正基因突變。

這項(xiàng)研究發(fā)表在本周的“ 自然”雜志上，由Richard Mer，Richard Merkin教授和Merkin醫(yī)療保健轉(zhuǎn)型技術(shù)研究所所長，以及Broad研究所的副教授領(lǐng)導(dǎo)。麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)與生物工程教授David Gifford; 和理查德舍伍德，布里格姆婦女醫(yī)院遺傳學(xué)系的醫(yī)學(xué)助理教授。

Gifford說：“機(jī)器學(xué)習(xí)為人類治療的發(fā)展提供了新的視野”，“這項(xiàng)研究是計(jì)算實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析與治療目標(biāo)相結(jié)合如何產(chǎn)生意想不到的治療方式的一個(gè)例子。”

“我們目前沒有一種有效的方法來精確糾正許多人類疾病的突變，”劉說。“通過機(jī)器學(xué)習(xí)，我們已經(jīng)證明，通過簡單地讓細(xì)胞自我修復(fù)，我們通?？梢灶A(yù)測這些突變。”

許多與疾病相關(guān)的突變涉及額外或缺失的DNA，稱為插入和缺失。研究人員試圖通過基于CRISPR的基因編輯來糾正這些突變。為此，他們用酶切割雙螺旋并插入缺失的DNA，或使用作為藍(lán)圖的遺傳物質(zhì)模板去除額外的DNA。然而，這種方法僅適用于快速分裂的細(xì)胞，如血液干細(xì)胞，即便如此，它只是部分有效，使其成為針對體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞類型的治療方法的不良選擇。要恢復(fù)基因功能而不進(jìn)行模板修復(fù)，需要了解細(xì)胞如何修復(fù)CRISPR誘導(dǎo)的DNA斷裂 - 直到現(xiàn)在才存在的知識。

之前已經(jīng)注意到了CRISPR修復(fù)結(jié)果模式的證據(jù)，并且Gifford的實(shí)驗(yàn)室開始認(rèn)為這樣的結(jié)果可以預(yù)測到足以準(zhǔn)確建模; 然而，他們需要更多的數(shù)據(jù)來將這些模式轉(zhuǎn)化為準(zhǔn)確的預(yù)測性理解。

在麻省理工學(xué)院研究生Max Shen和Broad Institute博士后研究員Mandana Arbab的帶領(lǐng)下，研究人員制定了一項(xiàng)策略，觀察細(xì)胞如何在小鼠和人類基因組中修復(fù)由CRISPR靶向的2,000個(gè)位點(diǎn)的文庫。在觀察細(xì)胞如何修復(fù)這些切割之后，他們將得到的數(shù)據(jù)倒入機(jī)器學(xué)習(xí)模型，在德爾福，提示算法學(xué)習(xí)細(xì)胞如何響應(yīng)每個(gè)位點(diǎn)的切割 - 即細(xì)胞添加的DNA位或從每個(gè)受損基因中刪除。

他們發(fā)現(xiàn)，德爾菲可以在切割位點(diǎn)識別模式，預(yù)測在校正基因中進(jìn)行了哪些插入和缺失。在許多地方，這組校正的基因不包含巨大的變異混合物，而是一個(gè)單一的結(jié)果，例如病原基因的校正。

事實(shí)上，在查詢德爾?？梢酝ㄟ^切割恰當(dāng)位置進(jìn)行糾正的疾病相關(guān)基因之后，研究人員發(fā)現(xiàn)了近200種致病性遺傳變異體，這些變異體在被CRISPR相關(guān)酶切割后大部分被修正為正常，健康的形態(tài)。他們還能夠糾正患有兩種罕見遺傳疾病，Hermansky-Pudlak綜合征和Menkes病的患者細(xì)胞突變。

“我們證明，主要用作大錘的同一種CRISPR酶也可以起鑿子的作用，”舍伍德說。“在你做這項(xiàng)研究之前，了解實(shí)驗(yàn)最有可能的結(jié)果的能力對于使用CRISPR的許多研究人員來說是一個(gè)真正的進(jìn)步。”

“我們曾希望能夠?qū)⒓膊∠嚓P(guān)基因修復(fù)為原生形式，看到我們的假設(shè)是正確的，這是非常有益的，”吉福德說。