在罕見的遺傳性存儲(chǔ)疾病(例如Sandhoff病或Tay-Sachs綜合征)中，由于缺少關(guān)鍵的酶，導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂積聚的代謝廢物無法在神經(jīng)細(xì)胞中妥善處置。對患者的后果是嚴(yán)重的，從行動(dòng)受限到失明，智力下降和過早死亡。

波恩大學(xué)的研究人員報(bào)告說，他們發(fā)現(xiàn)了為什么這些神經(jīng)節(jié)苷脂還會(huì)在患有其他儲(chǔ)存疾病的患者中積聚并導(dǎo)致其惡化。他們的研究(“ 膜脂質(zhì)及其降解化合物控制溶酶體腔小泡中的GM2分解代謝 ”)在線發(fā)表在《脂質(zhì)研究》上。

神經(jīng)節(jié)苷脂GM2的分解代謝取決于三種基因產(chǎn)物。這些基因中任何一個(gè)的突變都會(huì)導(dǎo)致不同類型的GM2神經(jīng)節(jié)病(Tay-Sachs病，B1變異，Sandhoff病和AB變異)，而GM2是主要的溶酶體貯藏化合物。GM2還是溶酶體貯積病(如A，B和C型Niemann-Pick病)中的次要貯藏化合物，分別主要貯藏SM和膽固醇。“在攜帶GM2的脂質(zhì)體表面重構(gòu)GM2分解代謝表明，將脂質(zhì)摻入到攜帶GM2的膜中，例如膽固醇，SM，鞘氨醇和鞘氨醇，可抑制由GM2活化蛋白輔助的β-己糖胺酶A的GM2水解，而陰離子脂質(zhì)，神經(jīng)酰胺，脂肪酸，溶血磷脂酰膽堿和二?；视痛碳M2分解代謝。

“此外，我們可以證明水解抑制脂質(zhì)對GM2激活蛋白對膜結(jié)合脂質(zhì)的增溶和動(dòng)員也具有抑制作用，而刺激脂質(zhì)則增強(qiáng)了脂質(zhì)動(dòng)員。”

在Tay-Sachs綜合征和Sandhoff病中，神經(jīng)細(xì)胞膜的成分無法適當(dāng)降解，導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂GM2儲(chǔ)存在溶酶體中。神經(jīng)節(jié)苷脂脂質(zhì)主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中。如果GM2降解酶Hex A缺失或受損(例如由于遺傳缺陷)，則會(huì)發(fā)生破壞性神經(jīng)節(jié)苷脂儲(chǔ)存。

在?；舴蚴喜≈?，降解酶Hex A和Hex B沒有活性。與Tay-Sachs綜合征一樣，GM2的儲(chǔ)存會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的破壞?；疾〉膬和谏念^幾個(gè)月中正常發(fā)育;后來，失明，行動(dòng)受限和智力下降發(fā)生，并最終提前死亡。

波恩大學(xué)LIMES研究所高級(jí)教授Konrad Sandhoff博士說：“以前的治療方法并未在這些神經(jīng)變性神經(jīng)節(jié)苷脂酶方面取得任何重大成功。” 酶替代療法由于血腦屏障對這些物質(zhì)的不可滲透性而失敗。

桑德霍夫和他的研究小組已經(jīng)破譯了分子環(huán)境在溶酶體中對GM2成功降解的作用。在試管中，科學(xué)家重建了溶酶體中降解GM2的囊泡。通常，輔助蛋白GM2AP有助于捕獲和釋放位于囊泡殼上的GM2。然后可以將其與降解酶Hex A一起降解為無害的GM3。但是，當(dāng)十六進(jìn)制A的功能被阻止時(shí)，它會(huì)被存儲(chǔ)，對神經(jīng)細(xì)胞造成致命后果。

在試管中，科學(xué)家研究了抑制或改善GM2降解的影響因素。例如，囊泡越小，其表面帶負(fù)電的越多，降解酶越容易接近GM2，“消化”功能越好。

另一方面，膽固醇和鞘磷脂的存在顯著降低了GM2的降解。研究表明，這些脂質(zhì)在尼曼-皮克病中的儲(chǔ)存觸發(fā)了溶酶體中額外的GM2積累，即使GM2降解酶Hex A完整且活躍，也顯著加劇了C型臨床表現(xiàn)。Sandhoff補(bǔ)充說：“降解酶的遺傳疾病顯然引發(fā)了一系列未知的后果性損害。”

在另一項(xiàng)研究中，研究小組表明，這種級(jí)聯(lián)原理也適用于遺傳性粘多糖多糖酶。在這些疾病中，一種儲(chǔ)存物質(zhì)硫酸軟骨素通過抑制GM2降解，觸發(fā)了神經(jīng)細(xì)胞中神經(jīng)節(jié)苷脂的額外儲(chǔ)存。除了現(xiàn)有的身材矮小，面部特征粗糙和肝臟腫大以外，它還引起學(xué)習(xí)困難和驚嚇反射，但是在動(dòng)物模型中，可以通過抑制GM2的形成來緩解這種情況。

桑德霍夫說：“當(dāng)前治療方法的目的是防止針對這些遺傳性存儲(chǔ)疾病的GM2產(chǎn)生。”他補(bǔ)充說，目前市場上出售的藥物僅能部分滿足這一要求。“也許基因替代療法已經(jīng)在動(dòng)物模型中獲得成功，并將很快用于患者中，它將更加成功。”