果蠅中的基因發(fā)現(xiàn)可能為抵抗線粒體疾病提供線索

科學(xué)家已經(jīng)在果蠅中鑒定出一種蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可用于逆轉(zhuǎn)線粒體基因中致病突變的影響。該發(fā)現(xiàn)可能提供有關(guān)如何抵抗目前尚未治愈的人類線粒體疾病的線索。

線粒體是細胞的動力源，是桿狀結(jié)構(gòu)，可產(chǎn)生細胞執(zhí)行其活動所需的幾乎所有能量。線粒體攜帶自己的DNA-線粒體DNA-編碼13種產(chǎn)生能量所必需的蛋白質(zhì)。這不同于細胞核中的DNA-“核DNA”-編碼整個生物的藍圖。當卵子受精后，核DNA從每個親本中獲得一半，而線粒體DNA(mtDNA)僅通過卵子從母親那里遺傳下來。

典型的細胞具有兩個核DNA拷貝，但通常包含數(shù)百甚至數(shù)千個mtDNA。在mtDNA繼續(xù)復(fù)制的發(fā)育和衰老過程中，某些副本可能發(fā)生突變。這意味著個體將攜帶突變和健康的線粒體基因組的混合物，它們不斷相互競爭以改變其相對豐度。

這些突變中的某些可能有害。通常，這些有害突變在首次出現(xiàn)時就以低豐度存在，并且在許多健康個體中其比例仍然很低。但是，在某些人中，它們的數(shù)量會隨著時間的流逝而增加。

當有害突變的比例超過細胞中所有mtDNA拷貝的60-80%時，就沒有足夠的能量來支持正常的細胞活動，并且會出現(xiàn)疾病癥狀。如果母親卵中也存在突變的線粒體基因組，則這些疾病癥狀可以進一步傳遞給下一代。

迄今為止，據(jù)報道，超過350種mtDNA突變導(dǎo)致一系列線粒體疾病，影響英國每5,000個人中的至少1個人。其中一些條件是致命的，目前尚無治愈方法。

英國劍橋大學(xué)威康信托基金/英國癌癥研究中心古登研究所的研究人員在果蠅中設(shè)計了一個模型，以研究突變的mtDNA的豐度如何隨時間變化。健康和突變的線粒體基因組之間的競爭是發(fā)育的基本特征，并可能受到核DNA的影響，但鮮為人知。

科學(xué)家創(chuàng)造了“三親蠅”，它們從第二位母親那里繼承了部分mtDNA。這是在顯微鏡下使用微小的工具完成的，將第二個母親的線粒體轉(zhuǎn)移到受精的產(chǎn)卵中，并攜帶來自其原始父母的遺傳信息。這些蒼蠅帶有兩個競爭的線粒體基因組，一個健康且一個突變，通常是平衡的，并共同傳播給后代。但是，核DNA的變化可以使一種線粒體基因組的平衡趨于有利，而另一種則以另一種為代價。

通過在“遺傳篩選”中使用這些三親蠅，科學(xué)家可以測量每個單個核基因?qū)】岛突疾【€粒體基因組之間競爭的影響。

這項研究發(fā)現(xiàn)了多個核基因，這些核基因可能會限制有害的線粒體基因組在發(fā)育過程中或傳給下一代。這些基因之一編碼一種稱為mtDNA聚合酶的蛋白質(zhì)。減少mtDNA聚合酶的數(shù)量，僅一代人就可以將健康mtDNA的百分比從20%增加到75%。這種增加消除了疾病癥狀，新蠅更加健康。

沒有等效的小鼠模型或人類細胞系，科學(xué)家可以在其中進行這樣的全基因組遺傳篩選，以研究核基因?qū)€粒體疾病表現(xiàn)的影響。該模型使用三親蒼蠅進行設(shè)計，旨在幫助理解為什么突變mtDNA可能在不同人群之間以及體內(nèi)不同組織之間造成不同嚴重程度的問題。新的結(jié)果表明，減少核基因的活性幾乎可以消除有害的mtDNA突變，并有可能用于逆轉(zhuǎn)線粒體疾病的癥狀。這可以為治療與mtDNA相關(guān)疾病的藥物提供目標。

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