根據(jù)本周發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的兩項(xiàng)研究，僅在人類中發(fā)現(xiàn)的一組三個(gè)幾乎相同的基因NOTCH2NL似乎在我們大大腦的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。NOTCH2NL基因僅在人類中發(fā)現(xiàn)，并出現(xiàn)在3到4百萬年前之間，就在化石顯示人類祖先的大腦大小急劇增加之前。這些基因?qū)儆谝粋€(gè)古老的基因家族，稱為NOTCH基因，該基因最初在果蠅中發(fā)現(xiàn)，并因引起缺刻翅膀的遺傳缺陷而得名。

在過去的三百萬年中，大腦的進(jìn)化對(duì)我們作為一種思考，解??決問題和發(fā)展文化的物種的能力發(fā)揮了重要作用。但是，使我們成為人類的擴(kuò)張背后的遺傳變化卻難以捉摸。

“我們的大腦主要通過擴(kuò)大大腦皮層某些功能區(qū)域而變大了三倍，這必須成為我們成為人類的基本基礎(chǔ)，” 其中一個(gè)細(xì)胞的主要作者大衛(wèi)·豪斯勒博士說。加州大學(xué)圣克魯茲分校和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的論文和研究員。

“除了發(fā)現(xiàn)和解讀使我們成為我們的神秘遺傳變化之外，我真正想到的還有其他令人振奮的科學(xué)問題。”

新近鑒定出的人類特異性基因來自四個(gè)哺乳動(dòng)物NOTCH基因之一的NOTCH2，通過復(fù)制事件將NOTCH2的額外部分拷貝插入基因組。

這發(fā)生在人類，黑猩猩和大猩猩的共同祖先的古老猿類物種中。部分重復(fù)是一個(gè)無功能的“假基因”，在黑猩猩和大猩猩的基因組中仍發(fā)現(xiàn)了這種假基因。

然而，在人類譜系中，當(dāng)將其他NOTCH2 DNA復(fù)制到其位置時(shí)，該假基因被“復(fù)活”，從而創(chuàng)建了一個(gè)功能基因。然后，將該新基因再重復(fù)幾次，得到四個(gè)相關(guān)的NOTCH2NL基因。

四個(gè)NOTCH2NL基因之一似乎是一個(gè)無功能的假基因，但是其他三個(gè)(NOTCH2NLA，NOTCH2NLB和NOTCH2NLC)是激活基因，可指導(dǎo)原始NOTCH2蛋白的截短形式的產(chǎn)生。

研究人員解釋說：“當(dāng)我們意識(shí)到可以檢測(cè)到人類細(xì)胞而非獼猴中的NOTCH2NL時(shí)，我們?cè)诟杉?xì)胞衍生模型中比較了人類和獼猴在大腦發(fā)育過程中表達(dá)的基因。”

“看著DNA，我們也沒有在猩猩中看到它，而在我們的近親，大猩猩和黑猩猩中只發(fā)現(xiàn)了截短的，無活性的版本。”

“重建NOTCH2NL基因的進(jìn)化歷史表明，一種稱為基因轉(zhuǎn)化的過程可能負(fù)責(zé)修復(fù)非功能性版本的NOTCH2NL，該功能最初是作為必需神經(jīng)發(fā)育基因NOTCH2的部分復(fù)制而出現(xiàn)的。”

“這種修復(fù)僅發(fā)生在人類中-我們估計(jì)它發(fā)生在3-4百萬年前，大約與化石記錄表明人類大腦開始擴(kuò)張的同時(shí)。”

“在修復(fù)之后，但是在我們與尼安德特人脫離共同祖先之前，NOTCH2NL被重復(fù)了兩次。”

另一本Cell論文背后的研究團(tuán)隊(duì)由布魯塞爾自由大學(xué)的發(fā)展生物學(xué)家Pierre Vanderhaeghen和魯汶大學(xué)(VIB-KU Leuven)領(lǐng)導(dǎo)，從一個(gè)相關(guān)方向到達(dá)了NOTCH2NL，目的是使用原發(fā)組織尋找在胎兒大腦發(fā)育過程中活躍的人類特異性基因。

“像我們這樣的研究人員的圣杯之一，就是找出在人類發(fā)展和進(jìn)化過程中是什么導(dǎo)致了更大的大腦，尤其是大腦皮層。鑒于人類大腦的進(jìn)化相對(duì)較快，人們很容易推測(cè)新近進(jìn)化的人類特異性基因可能以物種特異性的方式幫助塑造我們的大腦。”范德海格恩博士說。

尋找參與大腦發(fā)育的人類特異性基因被證明具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@些基因在基因組數(shù)據(jù)庫中通常注釋不清，并且很難與其他物種中存在的更常見基因區(qū)分開。

Vanderhaeghen博士的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了量身定制的RNA測(cè)序分析，用于特異性和靈敏地檢測(cè)人類胎兒大腦皮層中的人類特異性基因。

這使研究作者得以鑒定出35種人類獨(dú)有的基因，這些基因在人類大腦皮質(zhì)發(fā)育過程中活躍，其中包括NOTCH2NL基因。

他們之所以特別關(guān)注NOTCH2NL，是因?yàn)槠渥嫦然騈OTCH2在控制皮質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)元或再生更多干細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)過程中的重要性。他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎中人工表達(dá)NOTCH2NL會(huì)增加小鼠皮質(zhì)中祖細(xì)胞的數(shù)量。

為了更好地了解基因在人類中的作用，科學(xué)家們轉(zhuǎn)向了人類多能干細(xì)胞的皮質(zhì)發(fā)育的體外模型，以探索NOTCH2NL的功能。

在該模型中，他們發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL可以大大擴(kuò)展皮質(zhì)干細(xì)胞的種群，進(jìn)而產(chǎn)生更多的神經(jīng)元，這一特征有望區(qū)分人類和非人類皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生。

Vanderhaeghen博士說：“從一個(gè)干細(xì)胞中，您可以再生兩個(gè)祖細(xì)胞，生成兩個(gè)神經(jīng)元，或者生成一個(gè)祖干細(xì)胞和一個(gè)神經(jīng)元。”

“而NOTCH2NL所做的只是在某種程度上使該決定偏向于再生祖細(xì)胞，后者隨后可以繼續(xù)產(chǎn)生更多的神經(jīng)元。這是一個(gè)很小的早期影響，但后期后果卻很大，就像進(jìn)化一樣。”

Haussler博士及其同事研究了未表達(dá)NOTCH2NL時(shí)發(fā)生的情況：他們將其從人類干細(xì)胞中刪除，并使用它們來生長(zhǎng)稱為類器官的皮質(zhì)斑塊。

在源自NOTCH2NL耗盡的干細(xì)胞的類器官中，分化發(fā)生得較快，但類器官最終卻較小。

阿姆斯特丹大學(xué)研究員Frank Jacobs博士說：“如果失去NOTCH2NL，它將導(dǎo)致皮層干細(xì)胞過早分化為神經(jīng)元，但與此同時(shí)，非常重要的干細(xì)胞池也將耗盡。” 。

NOTCH2NL在基因組上的位置直到最近才被錯(cuò)誤地定位，這進(jìn)一步支持了它在人腦大小中的作用。

已知在基因組區(qū)域稱為1q21.1的重復(fù)或缺失分別引起大頭畸形或小頭畸形，并且與一系列神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)，包括ADHD，自閉癥譜系障礙和智力障礙。

Haussler博士的團(tuán)隊(duì)研究了11個(gè)在此位點(diǎn)有錯(cuò)誤的患者，發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL確實(shí)在與導(dǎo)致大腦大小變大有關(guān)的重排事件中被復(fù)制和刪除。

“我們確實(shí)希望該基因處于1q21.1疾病區(qū)間，因?yàn)樗哂羞壿嬌系囊饬x，但在不正確的參考基因組中卻不是。然后我們發(fā)現(xiàn)了新數(shù)據(jù)，我們意識(shí)到這是參考基因組中的一個(gè)錯(cuò)誤!很少發(fā)生這樣的情況：當(dāng)您希望某些看起來是假的東西是真實(shí)的時(shí)，它實(shí)際上是真實(shí)的。我認(rèn)為，在我的職業(yè)生涯中再也不會(huì)發(fā)生這種級(jí)別的事情了，”奧斯勒博士說。

由于NOTCH2NL是大大腦和1q21.1疾病易感性之間的進(jìn)化權(quán)衡，研究人員都很快指出，這里也存在許多健康的變異。

“這是一個(gè)恩賜，可能使我們有能力發(fā)揮自己的才能。是的，這是一個(gè)禍根，因?yàn)槲覀兛赡軙?huì)有這些重組事件，可能是很糟糕的。但是，當(dāng)我們開發(fā)出可以在個(gè)體中真正對(duì)其進(jìn)行測(cè)序的技術(shù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)該基因存在多個(gè)不同的等位基因。加州大學(xué)圣克魯斯分校和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員，博士的成員索菲·薩拉瑪博士說，這種變異可能會(huì)產(chǎn)生對(duì)使人類成為人類至關(guān)重要的微妙和可塑性。奧斯勒的團(tuán)隊(duì)。