睡眠是身心正常運(yùn)作的關(guān)鍵行為 - 只要問一個(gè)經(jīng)歷過不眠之夜的人。但是睡眠的復(fù)雜神經(jīng)機(jī)制才剛剛開始被探索。作為這項(xiàng)探索的一部分，像加州理工學(xué)院生物學(xué)教授大衛(wèi)普羅伯這樣的神經(jīng)生物學(xué)家旨在建立一個(gè)調(diào)節(jié)睡眠的基因目錄。

現(xiàn)在，來自Prober實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)，兩種先前描述的神經(jīng)肽(神經(jīng)元分泌的小蛋白質(zhì))在促進(jìn)睡眠方面起著至關(guān)重要的作用。了解這些和其他神經(jīng)肽如何促進(jìn)睡眠或覺醒有朝一日可以為睡眠障礙提供更好的治療方法。

“慢性睡眠障礙在我們的社會(huì)中很普遍，并且有越來越多的證據(jù)表明這些疾病與幾種常見疾病有關(guān)，包括一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，為睡眠障礙患者開發(fā)治療方法非常重要，”Prober說。“大多數(shù)用于治療睡眠障礙的藥物，如失眠癥，大部分都在大腦中起作用，并不是特定于睡眠，實(shí)際上會(huì)導(dǎo)致不自然的睡眠狀態(tài)，這種睡眠狀態(tài)不包括正常的睡眠階段模式。希望如果我們能夠確定促進(jìn)覺醒或睡眠的神經(jīng)肽，最終我們可以設(shè)計(jì)針對其特定受體的藥物，以更具體地促進(jìn)覺醒或睡眠。“

這種微小的半透明斑馬魚是最近開發(fā)的用于研究睡眠的動(dòng)物模型。與人類一樣，斑馬魚主要在夜間睡眠并具有良好表征的基因組。幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室的最新研究結(jié)果表明，類似的機(jī)制可以調(diào)節(jié)斑馬魚和人類的睡眠，這表明斑馬魚的發(fā)現(xiàn)將適用于人類。

在12月7日出版的“當(dāng)代生物學(xué)”雜志上發(fā)表的一篇論文中由加州理工學(xué)院博士后學(xué)者Chanpreet Singh領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組描述了一種叫做神經(jīng)肽Y或NPY的小神經(jīng)蛋白的睡眠促進(jìn)作用。這種分子遍布整個(gè)大腦，已知可以調(diào)節(jié)攝食和社交互動(dòng)，但其在睡眠中的作用尚不清楚。研究人員推斷，幼蟲斑馬魚是研究NPY在睡眠中作用的有用模型，因?yàn)樵谶@個(gè)發(fā)育階段，動(dòng)物還沒有開始進(jìn)食或在社交上相互作用，因此只能分析NPY在睡眠中的作用。他們發(fā)現(xiàn)NPY的過量生產(chǎn)使動(dòng)物睡得更多，而缺乏NPY的動(dòng)物則睡得更少。研究人員還通過基因工程改造斑馬魚，完全缺乏表達(dá)NPY的神經(jīng)元，并發(fā)現(xiàn)這些魚的睡眠時(shí)間要少得多。

似乎很清楚，NPY正在促進(jìn)這些動(dòng)物的睡眠，但是如何?為了弄清NPY如何與其他已知的睡眠促進(jìn)劑相互作用，研究人員通過遺傳工程改造斑馬魚以過度生產(chǎn)NPY，并且在那些相同的動(dòng)物中，敲除了已知與睡眠有關(guān)的其他基因。他們發(fā)現(xiàn)NPY對睡眠的影響取決于一種產(chǎn)生一種名為去甲腎上腺素的化學(xué)物質(zhì)的特定基因，也稱為去甲腎上腺素，已知它可以促進(jìn)覺醒。

“我們的觀察表明，NPY通過抑制去甲腎上腺素的喚醒作用來促進(jìn)睡眠，”Singh說。“此外，我們最近發(fā)現(xiàn)，喚醒促進(jìn)神經(jīng)肽，hypocretin，通過刺激去甲腎上腺素信號(hào)促進(jìn)覺醒。這些研究表明，去甲腎上腺素系統(tǒng)整合了睡眠和喚醒信號(hào)，以確定動(dòng)物的行為狀態(tài)。”

控制睡眠的生化過程很復(fù)雜，NPY并不是Prober團(tuán)隊(duì)調(diào)節(jié)睡眠的唯一神經(jīng)肽。在11月6日出版的eLife期刊上發(fā)表的早期論文中，加州理工學(xué)院和南加州大學(xué)的研究人員描述了第二種叫做NPVF的神經(jīng)肽，它似乎也參與促進(jìn)睡眠。

當(dāng)加利福尼亞理工學(xué)院博士后學(xué)者Daniel Lee(eLife論文的第一作者)從生物學(xué)Bren教授Paul Sternberg實(shí)驗(yàn)室的同事那里得知，NPVF相關(guān)基因促進(jìn)了蛔蟲Caenorhabditis elegans的睡眠時(shí)，研究人員開始研究NPVF。 - 無脊椎動(dòng)物。他決定測試它是否會(huì)在脊椎動(dòng)物斑馬魚中做同樣的事情。實(shí)際上，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NPVF的遺傳過量產(chǎn)生導(dǎo)致睡眠增加，而NPVF的遺傳缺失導(dǎo)致睡眠增加。

然后該團(tuán)隊(duì)使用一種稱為光遺傳學(xué)的技術(shù)來修飾斑馬魚，以便可以用光刺激產(chǎn)生NPVF的神經(jīng)元。與整個(gè)大腦中發(fā)現(xiàn)的NPY神經(jīng)元不同，NPVF神經(jīng)元位于稱為下丘腦的大腦區(qū)域的一小部分，但這些神經(jīng)元投射到大腦的許多部分，包括已知調(diào)節(jié)睡眠的區(qū)域。研究人員推測，產(chǎn)生NPVF的神經(jīng)元因此可以通過在這些已知的睡眠中心釋放NPVF肽來調(diào)節(jié)睡眠。

當(dāng)研究人員刺激NPVF神經(jīng)元時(shí)，這導(dǎo)致睡眠增加，類似于NPVF過量產(chǎn)生的影響。刺激這些神經(jīng)元也會(huì)抑制整個(gè)大腦的神經(jīng)活動(dòng)，產(chǎn)生的神經(jīng)活動(dòng)水平與夜間正常睡眠時(shí)觀察到的神經(jīng)活動(dòng)水平一致。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)缺乏NPVF神經(jīng)元的基因工程斑馬魚睡眠較少，產(chǎn)生類似于人類睡眠障礙失眠的狀態(tài)。

“這是促進(jìn)無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物睡眠的神經(jīng)肽家族的第一個(gè)例子，”Lee說。“這表明它涉及調(diào)節(jié)睡眠系統(tǒng)的一個(gè)非常古老的部分，因此可能是睡眠 - 覺醒控制機(jī)制的核心部分。”

總之，這兩篇論文的結(jié)果表明神經(jīng)肽NPY和NPVF可能促進(jìn)斑馬魚的睡眠，并且在哺乳動(dòng)物中也可能表現(xiàn)相似。

“我們的第一個(gè)目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)睡眠的神經(jīng)肽，但下一步是弄清楚它們是如何做到的，”Prober說。“我們現(xiàn)在知道NPY正在討論腦干中產(chǎn)生去甲腎上腺素的神經(jīng)元，但我們還不知道NPVF是如何誘導(dǎo)睡眠的?，F(xiàn)在我們已經(jīng)確定了一些難題，我們必須弄清楚如何將它們放入一起。”

在網(wǎng)上生活本文的標(biāo)題是“睡眠的遺傳和神經(jīng)元調(diào)節(jié)神經(jīng)肽VF。”在當(dāng)代生物學(xué)論文題為“神經(jīng)肽Y通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)睡眠”。