在巴西坎皮納斯大學(UNICAMP)進行的一項研究表明，三氯生是一種用于肥皂，牙膏，除臭劑和許多其他產(chǎn)品的抗菌化合物，可以在人類生命周期的兩個關鍵階段抑制瘧疾寄生蟲中的靶基因。 - 肝臟階段，當它在宿主的肝細胞中繁殖時，和紅細胞階段，當它感染紅細胞時。

該研究得到了圣保羅研究基金會 - FAPESP的支持，并與英國劍橋大學和曼徹斯特大學，瑞典哥德堡大學以及巴西圣保羅大學(USP)合作開展。結(jié)果最近發(fā)表在科學報告中。

在文章中，作者指出，三氯生已使用了40年，并被衛(wèi)生當局認為是安全的。該研究表明，這種物質(zhì)甚至可以對抗目前用于治療瘧疾的藥物的抗寄生蟲這一事實使其成為“雙重特異性抗瘧藥物進一步發(fā)展的一個令人興奮的候選藥物，它可以針對寄生蟲的肝臟和血液階段“。

“這種化合物本身可能是一種治療選擇，但我相信開發(fā)具有微小結(jié)構(gòu)改變的類似分子更有價值，可以使它更有效地對抗寄生蟲，”結(jié)構(gòu)與功能生物學教授Elizabeth Bilsland說。 UNICAMP生物學研究所和該項目的聯(lián)合首席研究員。

由瘧原蟲屬的原生動物引起的瘧疾每年在全世界造成50多萬人死亡，其中絕大多數(shù)在非洲。大約90%的致命病例歸因于惡性瘧原蟲的感染。在巴西，85%的瘧疾病例是由間日瘧原蟲引起的，它可以引起較輕微的癥狀但可以在肝臟中保持多年的休眠狀態(tài)，通過延長感染宿主的時間來引發(fā)新的瘧疾發(fā)作并阻礙根除疾病。仍然具有傳染性。

Tafenoquine和伯氨喹是目前用于治療間日瘧原蟲瘧疾肝臟階段的主要藥物，與其他在紅細胞階段攻擊寄生蟲的藥物有關。

然而，大約10%的受感染者在編碼G6PD酶的基因中具有突變，并且在用tafenoquine或伯氨喹治療期間遭受嚴重的副作用。在最壞的情況下，溶血(破壞紅血細胞，可能會出現(xiàn))，并且這可能是致命的。

Bilsland說：“迫切需要開發(fā)能夠在肝臟和紅細胞階段攻擊間日瘧原蟲的新藥，因為有報道稱寄生蟲對市場上的每種抗瘧疾藥物均有抗藥性。”“如果有不同的目標，他們就不太可能產(chǎn)生抗藥性。”

行動機制

根據(jù)2001年科學文獻報道的研究，三氯生抑制了一種名為FAS-II的酶對瘧原蟲的作用。該物質(zhì)也顯示出治愈了瘧疾的老鼠。

然而，隨后的研究表明，這種酶對寄生蟲在培養(yǎng)中的生長不是必需的。正如Bilsland所解釋的那樣，測試是在紅細胞階段用寄生蟲進行的。

“實際上，F(xiàn)AS-II僅對寄生蟲在肝臟階段的存活非常重要?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)通過使用酵母的實驗表明，三氯生還抑制了DHFR酶，這是寄生蟲紅細胞階段的重要目標，”她說。 。

UNICAMP，曼徹斯特和劍橋的團體發(fā)現(xiàn)三氯生的第二種作用機制幾乎是偶然發(fā)生的，當時他們正在對美國食品藥品管理局(FDA)批準供人類使用的化合物進行大規(guī)模篩查，以尋找可以抑制瘧原蟲中DHFR酶的藥物。

“我們已經(jīng)開發(fā)出一種方法，我們用人類基因或寄生蟲中的靶基因取代酵母基因，導致瘧疾，恰加斯和血吸蟲病等疾病。我們用不同顏色的熒光蛋白標記我們的菌株，因此我們知道紅色是酵母與人類例如，藍色代表瘧原蟲基因，綠色代表錐蟲基因，黃色代表血吸蟲基因，“Bilsland說。

她補充說，這種方法使得研究人員能夠在數(shù)百口井的微量滴定盤的單個孔中生長不同的改良酵母菌株，同時用數(shù)千種藥物對其進行處理，這要歸功于Ross King教授開發(fā)的名為Eve的“機器人科學家”。曼徹斯特大學。

“我們觀察到具有瘧原蟲基因的酵母死亡并且具有人類基因的酵母存活的情況，并且通過這種方式，我們篩選了具有特異性抗寄生蟲作用的化合物。三氯生具有最佳結(jié)果，具有正常和耐藥DHFR， “比爾斯蘭德解釋道。

進行了幾項生化分析，計算機模擬和酵母實驗，以驗證三氯生對DHFR的作用。結(jié)果表明該物質(zhì)甚至對抗乙胺嘧啶的寄生蟲也是有效的，乙胺嘧啶是用于瘧疾預防和治療的公認的DHFR抑制劑。

“我們還表明，三氯生對寄生蟲酶的親和力比人類對應物的親和力高20倍，這是候選藥物的一個關鍵特征，”Bilsland說。

合成生物學實驗室在FICESP的青年研究員獎項計劃的支持下，在UNICAMP成立了優(yōu)化三氯生作為抗瘧藥的測試。

人源化酵母

使用改良酵母作為實驗模型的一個優(yōu)點是它避免了在體外培養(yǎng)寄生蟲的需要，根據(jù)Bilsland的說法，在間日瘧原蟲的情況下幾乎是不可能的。

“它不會在實驗室條件下生長，所以你必須從受感染的病人身上采集血液樣本，并在亞馬遜進行巴西研究的原位檢測。你最多只需要一到兩天，”她說。

已經(jīng)使用相同的方法尋找能夠抑制寄生蟲中重要基因表達的新化合物，例如克氏錐蟲(恰加斯病)，布氏錐蟲(昏睡病)和馬來絲蟲(象皮病)，以及細菌如金黃色葡萄球菌。

UNICAMP小組追求的另一項研究方法包括嘗試改變酵母質(zhì)膜的特性，使它們更接近人體細胞膜。“這個案例的想法是調(diào)查藥物如何進入和退出人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，”Bilsland說。“這些知識對于開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的藥物以及最致命的瘧疾或昏睡病的大腦階段非常重要。”