“自然細胞生物學”雜志上的一項新研究揭示了人類胚胎細胞在胚胎植入前必須通過的關鍵階段的信息。由加州大學洛杉磯分校生物學家Amander Clark領導的這項研究可以幫助解釋不孕癥和自發(fā)性流產的某些原因。

不孕癥影響美國約10%的人口，美國大約15%至20%的孕婦因流產而告終。在許多情況下，不孕和流產的原因尚不清楚。

由加州大學洛杉磯分校的分子細胞和發(fā)育生物學教授，加州大學洛杉磯分校的Eli和Edythe Broad再生醫(yī)學和干細胞研究中心成員克拉克領導的研究小組著手發(fā)現表觀基因組變化 - 非遺傳因素對基因表達的影響 - 在人類胚胎干細胞中可以解釋為什么有些胚胎不可行。

他們從早期胚胎內的細胞分析開始;這些細胞是多能的，這意味著它們可以變成人體內的任何細胞。

“多年來，研究人員認為人類多能性只是一種狀態(tài)，”克拉克說。“然而，在過去三年中，該領域已經發(fā)現人類多能性涉及至少兩個主要狀態(tài)，隨著胚胎的生長，干細胞通過這兩種不同的多能性狀態(tài)，在通往胚胎的途中建立妊娠。”

在人類胚胎受精并且在子宮內膜植入之前，胚胎中的細胞處于非常不成熟的多能性狀態(tài)，稱為“幼稚”狀態(tài)。關于幼稚狀態(tài)知之甚少，但科學家認為，如果胚胎細胞不能首先進入這種狀態(tài)，胚胎就不可行，并且會發(fā)生流產。在胚胎植入的時候，它的細胞進入“引發(fā)”狀態(tài)。引發(fā)的細胞準備分化成體內所有不同的細胞類型。

“雖然沒有人確切知道為什么存在多能性的幼稚狀態(tài)，或者是什么幫助幼稚細胞在該狀態(tài)下停留一段時間，但它可能是提供一種保護機制，防止胚胎細胞過快分化，這將確保植入的時機是正確的，“克拉克說。

為了更好地理解有助于調節(jié)幼稚狀態(tài)的因素，研究人員比較了實驗室創(chuàng)造的幼稚胚胎干細胞和原始胚胎干細胞中的表觀基因組變化。他們發(fā)現兩種細胞類型在整個DNA中都有不同的開放染色質序列。染色質由DNA和蛋白質組成，它們凝聚形成細胞核內的染色體。

任何細胞類型中的獨特開放染色質序列充當條形碼。在染色質的開放區(qū)域中稱為轉錄因子的基因調節(jié)蛋白“掃描”條形碼然后與其結合，這影響細胞中的遺傳活性。

“我們專門研究了開放的染色質，并發(fā)現了一遍又一遍重復的幼稚胚胎干細胞獨有的條形碼，因此我們詢問轉錄因子識別條形碼，”Clark說。

研究人員發(fā)現稱為TFAP2C的轉錄因子識別條形碼。為了更多地了解其特定的作用，他們使用名為CRISPR-Cas9的基因編輯工具刪除了在實驗室中從引發(fā)的和幼稚的胚胎干細胞中產生TFAP2C蛋白的基因。

他們發(fā)現缺失對引發(fā)的干細胞沒有影響。相反，當從幼稚干細胞中刪除TFAP2C時，與幼稚狀態(tài)相關的開放染色質區(qū)域關閉，幼稚干細胞進入引發(fā)狀態(tài)。

該研究還揭示了大約1,500個開放染色質區(qū)域，這些區(qū)域對TFAP2C的丟失非常敏感，并且表明在這些區(qū)域有數百個與早期胚胎發(fā)育相關的基因。

“我們發(fā)現TFAP2C的存在標志著幼稚和引發(fā)多能性狀態(tài)之間的重要差異，并且TFAP2C對于維持多能性的幼稚狀態(tài)是必要的，”Clark說。“我們還發(fā)現，如果沒有TFAP2C，數百個基因表達不正確，最有可能導致早期流產。”

此外，研究人員證實，實驗室創(chuàng)建的幼稚胚胎干細胞中存在的開放染色質區(qū)域也存在于與植入相關的階段之前的胚胎中。

“我們的研究結果與人類發(fā)育的自然過程有關，因為它們與我們在人類植入前胚胎中看到的相符，”克拉克說。“這提供了關于生命周期中我們幾乎不了解的時間的新信息。像這樣的基礎知識可以幫助更好地預測不育或胚胎質量。”

這項研究還可能導致醫(yī)學領域的重大進展，這一領域歷史上一直資金不足和低估 - 部分原因是不育癥這一主題有時被視為禁忌，因為它不會引起像癌癥等致命疾病的注意。

“經歷過不孕和流產的人可能會告訴親密的朋友或家人，但很多時候，這些問題都沒有討論過，”克拉克說。“但不育癥是一個重要的健康問題。值得我們關注，我們作為一個社會需要對此更加開放。”