防止產(chǎn)生有毒的線粒體蛋白

赫爾辛基大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了由新合成蛋白質的毒性引起的新型細胞應激反應的機制。應激反應的激活是由引起復雜神經(jīng)綜合癥的基因突變產(chǎn)生的分子事件的中心。

在所有生物體中，將遺傳密碼翻譯成蛋白質的能力是基因表達的決定性步驟。線粒體被稱為細胞的動力源，是具有獨特基因組和專用蛋白質合成機制的必不可少的細胞器。[KEE1]在人類中，線粒體DNA僅從母體遺傳，僅編碼13種能量代謝必需的蛋白質。這13種蛋白質的忠實合成中的缺陷代表了最大的遺傳性人類線粒體疾病組，其在表現(xiàn)和嚴重性方面表現(xiàn)出特別的臨床異質性。僅能量代謝的中斷并不能解釋疾病機制。

赫爾辛基大學生物技術研究所的研究主任Brendan Battersby說：“由于對分子發(fā)病機制的理解分散，因此治療患者的能力受到了阻礙，因此彌合這一知識差距至關重要。”

AFG3L2基因作為線粒體質量控制調節(jié)劑，防止有毒翻譯產(chǎn)物的積累，從而保持細胞器和細胞健康?；駻FG3L2和paraplegin中的突變引起線粒體形狀和功能的重塑，這是該疾病中最早已知的細胞表型之一。然而，這些事件產(chǎn)生的機制迄今未知。赫爾辛基大學生物技術研究所的Brendan Battersby研究小組現(xiàn)已解決了與多方面神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥相關的遺傳突變相關的分子問題。

Battersby小組最近發(fā)表的一項研究表明，細胞效應的病因是在新的線粒體蛋白質合成過程中產(chǎn)生的蛋白質毒性。該小組展示了這種蛋白質毒性是如何引發(fā)分子事件的漸進級聯(lián)，作為應激反應的一部分，最終重塑線粒體的形式和功能。

令人興奮的是，臨床上批準的可以穿過血腦屏障的藥物也被發(fā)現(xiàn)可以阻止有毒蛋白質的產(chǎn)生和隨之而來的應激反應。

“由于線粒體蛋白毒性位于分子發(fā)病機制的中心，因此阻止有毒線粒體蛋白質的產(chǎn)生為患者提供了一種有前途的治療范例，”Battersby說。

該研究的下一步是在這些疾病的動物模型中的雙盲臨床前試驗中測試該藥物的功效。

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