自20世紀(jì)60年代以來，科學(xué)家已經(jīng)知道肌肉中特定分子發(fā)生的改變，特別是在運(yùn)動(dòng)后?？茖W(xué)家們還不知道這種修改是如何發(fā)生的，甚至是為什么?，F(xiàn)在，在一個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)中，從病毒感染的看似無關(guān)的工作開始，斯坦?？茖W(xué)家團(tuán)隊(duì)不僅發(fā)現(xiàn)了修改是如何發(fā)生的 - 它是通過一種名為SETD3的酶 - 但發(fā)現(xiàn)該酶可能有助于協(xié)調(diào)子宮肌肉收縮在分娩期間。更廣泛地說，SETD3也可能是一系列人類肌肉組織疾病中迄今尚未實(shí)現(xiàn)的因素。

對(duì)肌肉細(xì)胞的修飾涉及蛋白質(zhì)肌動(dòng)蛋白，其部分構(gòu)成在肌肉內(nèi)收縮的細(xì)絲。在一個(gè)被稱為組氨酸的分子被發(fā)現(xiàn)的某個(gè)位置，肌動(dòng)蛋白被稱為甲基的分子裝飾。由于這種活動(dòng) - 將甲基轉(zhuǎn)移到組氨酸 - 新發(fā)現(xiàn)的SETD3就是所謂的組氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶。

到目前為止，還沒有人在人類或其他動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)組氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶。該研究表明甲基化加速細(xì)胞中新肌動(dòng)蛋白絲的形成，在下一次屈曲時(shí)引發(fā)它們以獲得更大的強(qiáng)度。

“我們?cè)谶@項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的組氨酸甲基化似乎是一種比以前更常見的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的方法，”共同主要作者Alex Wilkinson說道，他是Or Gozani實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者，Morris Herzstein博士的教授。生物學(xué)。該研究于12月10日在“ 自然 ”雜志上發(fā)表。

“整體而言，研究中有很多'第一'，”研究合著者Gozani說。“我們發(fā)現(xiàn)了一種一流的酶，這是動(dòng)物或植物中組氨酸甲基化的第一個(gè)功能，它通過確定肌動(dòng)蛋白組氨酸甲基化的功能解決了一個(gè)有50年歷史的謎團(tuán)，并在一個(gè)可能影響人類的新領(lǐng)域上拉開帷幕健康。”

研究共同主要作者，斯坦福大學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)副教授Jan Carette實(shí)驗(yàn)室的研究生Jonathan Diep指出，可能還有其他的組氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶隱藏在我們的鼻子下面。“發(fā)現(xiàn)一種全新的甲基轉(zhuǎn)移酶可能對(duì)擴(kuò)大我們的藥物開發(fā)細(xì)胞靶標(biāo)庫有重大影響，”迪普說。

一個(gè)幸運(yùn)的發(fā)現(xiàn)

關(guān)于SETD3功能的真相可能仍然是另一個(gè)半世紀(jì)的秘密，因?yàn)镃arette的實(shí)驗(yàn)室在調(diào)查病毒感染時(shí)沒有偶然發(fā)現(xiàn)這種酶。為了解這種酶在正常動(dòng)物生理學(xué)中的活性，Carette接觸了甲烷轉(zhuǎn)移酶的國際專家Gozani，他恰巧在幾個(gè)建筑物之外工作。盡管他們的專業(yè)知識(shí)，Gozani的小組最初無法從不明顯的生物分子中做出正面或反面。“我們所有人都對(duì)這種酶知之甚少感到震驚，”Carette說。

為了表征SETD3并弄清楚其功能，Wilkinson，Diep和他們?cè)谒固垢４髮W(xué)的同事以及德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Xiaodong Cheng實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)和測(cè)量。這些包括測(cè)量其質(zhì)量，測(cè)試其對(duì)肌動(dòng)蛋白以及其他分子的生物活性，并使酶結(jié)晶以觀察其結(jié)構(gòu)。

威爾金森最終將拼圖拼湊在一起，推斷出SETD3不僅僅是甲基轉(zhuǎn)移酶，而是動(dòng)物中第一個(gè)組氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶; 以前記載的唯一種類發(fā)生在酵母中。“這是所有事情聚集在一起的時(shí)代之一，這也是我們做科學(xué)的原因，”Gozani說。

幫助子宮收縮

比較醫(yī)學(xué)副教授Claude Nagamine領(lǐng)導(dǎo)了基因?qū)嶒?yàn)，揭示了SETD3對(duì)分娩的影響。研究人員培育出缺乏SETD3的老鼠。在缺乏該酶的情況下，不能進(jìn)行分娩期子宮收縮所需的精確平滑肌協(xié)調(diào)，這種情況稱為難產(chǎn)。

斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，SETD3可能與人類有相似之處。該團(tuán)隊(duì)研究人類子宮平滑肌細(xì)胞培養(yǎng)物，結(jié)果表明，低水平的SETD3可以在模擬分娩的條件下抑制收縮。

至少在小鼠中，難產(chǎn)并不是非常棘手的問題。未出生的胎兒最終被母親重新吸收，對(duì)她沒有任何不良影響。對(duì)于人類的難產(chǎn)，在某些情況下，醫(yī)生可以使用一種叫做催產(chǎn)素的激素(或其合成的等效物)來刺激宮縮。在患有SETD3功能障礙的女性中，催產(chǎn)素不起作用，而那些女性需要剖腹產(chǎn)。這種手術(shù)比正常的陰道分娩帶來更多風(fēng)險(xiǎn)，需要更長(zhǎng)的住院時(shí)間。研究還發(fā)現(xiàn)，自然出生的兒童可以獲得更好的健康結(jié)果

如果SETD3突變確實(shí)會(huì)影響人們的分娩，那么女性及其醫(yī)生可以提前計(jì)劃剖腹產(chǎn)的可能性。Gozani說：“臨床醫(yī)生可能會(huì)篩查女性，以幫助識(shí)別那些剖??腹產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高的人。” “總的來說，考慮到肌動(dòng)蛋白是多種細(xì)胞功能的必需蛋白質(zhì)，我們認(rèn)為，當(dāng)涉及這種酶在整個(gè)動(dòng)物界的甲基化作用時(shí)，我們可能只是在摸索表面。”