有時(shí)復(fù)制細(xì)胞必須選擇兩個(gè)邪惡中較小的一個(gè)。例如，當(dāng)復(fù)制細(xì)胞受到應(yīng)激時(shí)，即使該模板完美無(wú)缺，也可能難以將堿基與其單鏈DNA(ssDNA)模板配對(duì)。面對(duì)遺留DNA鏈未被發(fā)現(xiàn)并且對(duì)災(zāi)難性DNA重排開(kāi)放的風(fēng)險(xiǎn)，該細(xì)胞可能采用方便的權(quán)宜之計(jì)。該細(xì)胞不是等待高度準(zhǔn)確的DNA聚合酶，而是可能需要更容易但容易出錯(cuò)的替代誘變修復(fù)。

是的，依賴于跨損傷合成(TLS)DNA聚合酶的誘變修復(fù)，即使DNA沒(méi)有突變也可能侵入。這一發(fā)現(xiàn)來(lái)自多倫多大學(xué)，科學(xué)家注意到，在壓力時(shí)期，酵母細(xì)胞產(chǎn)生的復(fù)制錯(cuò)誤遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出預(yù)期。由于酵母細(xì)胞被剝奪了足夠的核苷酸堿基供應(yīng)而發(fā)生的這些錯(cuò)誤也可能發(fā)生在我們自己的細(xì)胞中，導(dǎo)致癌癥和其他疾病。

由Grant W. Brown博士領(lǐng)導(dǎo)的多倫多大學(xué)科學(xué)家表示，誘變修復(fù)及其容易出錯(cuò)的聚合酶可能比我們所懷疑的更多地復(fù)制我們的DNA，這些聚合酶可能是引起疾病的突變的根源。

科學(xué)家的工作細(xì)節(jié)于2月4日發(fā)表在“ 分子細(xì)胞 ”雜志上的一篇文章中，標(biāo)題為“ Rad5招募錯(cuò)誤 - 在未受損模板上對(duì)ssDNA缺口的突變修復(fù)進(jìn)行DNA聚合反應(yīng)。”文章指出，通常，TLS在后期被激活檢測(cè)到物理?yè)p壞時(shí)的復(fù)制修復(fù)(PRR)。這種損壞可能是由紫外線或致癌化學(xué)物質(zhì)引起的。然而，PPR也可以被激活以修復(fù)由無(wú)病變復(fù)制應(yīng)激引起的ssDNA。

“我們發(fā)現(xiàn)PRR對(duì)DNA復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)不會(huì)引起基礎(chǔ)病變，”該文章的作者寫(xiě)道。“Rad5在正常S期和暴露于可能缺乏DNA堿基損傷的復(fù)制應(yīng)激類(lèi)型后形成核灶。Rad5與受脅迫的DNA復(fù)制叉的位點(diǎn)結(jié)合，在那里它募集TLS聚合酶以修復(fù)ssDNA缺口，防止有絲分裂缺陷和染色體斷裂。

這一發(fā)現(xiàn)讓布朗和大衛(wèi)·加洛(David Gallo)感到驚訝，他是一名大部分工作的博士生。他們正在研究在有限供應(yīng)的核苷酸堿基下產(chǎn)生的細(xì)胞中的DNA復(fù)制，所述核苷酸堿基構(gòu)成DNA代碼的A，T，C和G字母。“你可以把它想象成你的汽車(chē)耗盡燃料。我們正在從DNA復(fù)制中去除氣體，“Gallo解釋道。

例如，當(dāng)食物缺乏或疾病時(shí)，當(dāng)資源被快速增殖的癌細(xì)胞耗盡時(shí)，細(xì)胞可能會(huì)遇到這種類(lèi)型的壓力。

為了制作其基因組的拷貝，細(xì)胞首先將雙DNA螺旋展開(kāi)成單鏈，其中每條鏈作為模板通過(guò)互補(bǔ)堿基配對(duì)合成新DNA，A與T和C與G合成。這通常通過(guò)以下方式完成：布朗指出，DNA聚合酶“非常準(zhǔn)確，只能很少發(fā)生錯(cuò)誤以確保生命藍(lán)圖，并以高保真度傳遞給下一代”。

但缺乏DNA構(gòu)建模塊導(dǎo)致細(xì)胞需要另一種類(lèi)型的DNA聚合酶，這種方法更容易引起誤解。這種方便的誘變修復(fù)，似乎是一種保存DNA的奇怪方法，但它有助于避免更糟的基因組破壞情況，其中未纏繞的DNA鏈可導(dǎo)致染色體的一部分丟失。

“最好復(fù)制并犯一些錯(cuò)誤，而不是讓它復(fù)制，并對(duì)染色體重排開(kāi)放，這對(duì)細(xì)胞來(lái)說(shuō)會(huì)更糟，”布朗強(qiáng)調(diào)說(shuō)。

“與普遍存在的PRR觀點(diǎn)相反，” 分子細(xì)胞文章的作者總結(jié)道，“我們的數(shù)據(jù)表明，Rad5促進(jìn)了在生理和外源復(fù)制應(yīng)激過(guò)程中出現(xiàn)的未受損的ssDNA的誘變和無(wú)錯(cuò)修復(fù)。”這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)癌癥研究有影響。

我們的細(xì)胞具有相同的容易出錯(cuò)的DNA復(fù)制機(jī)制?？焖僭鲋车陌┘?xì)胞經(jīng)常會(huì)經(jīng)歷所謂的致癌基因誘導(dǎo)的復(fù)制應(yīng)激，當(dāng)它們耗盡燃料時(shí)DNA復(fù)制率超過(guò)核苷酸供應(yīng)。在這些條件下，細(xì)胞可以采用容易出錯(cuò)的DNA復(fù)制，其中新的突變可以幫助癌癥存活，盡管未來(lái)的研究仍有待證實(shí)。

“在致癌基因誘導(dǎo)的復(fù)制應(yīng)激過(guò)程中，錯(cuò)誤傾向的DNA復(fù)制途徑很可能被激活，以幫助癌細(xì)胞存活，”Gallo指出。“這將成為選擇性殺死癌細(xì)胞的熱門(mén)治療靶點(diǎn)。”