12月1日是世界艾滋病日。為紀念這一時刻，我們邀請了來自逆轉(zhuǎn)錄病毒學和艾滋病研究與治療的作者和編輯的一系列博客，討論有關(guān)艾滋病毒/艾滋病治療和預(yù)防的最新研究。繼續(xù)討論，Jelle van Schooten和Mathieu Claireaux告訴我們正在開展的工作，以更好地了解先天免疫系統(tǒng)在培養(yǎng)獲得性免疫中的作用，為HIV-1疫苗鋪平道路。

感染多年后，大約20-30%的HIV-1感染個體會產(chǎn)生廣泛的中和抗體(bnAbs)，但知道如何在疫苗接種環(huán)境中誘導(dǎo)這些bnAb仍然是難以捉摸的。研究自然HIV-1感染中bnAbs的發(fā)展可能會揭示疫苗如何引發(fā)bnAb。

在以前的研究中，已證實bnAbs的發(fā)展與已經(jīng)見于誰開發(fā)自身免疫性疾病，包括在外圍?濾泡輔助(TFH)細胞的更高頻率的患者的表型相似的免疫學簡檔相關(guān)聯(lián)[1，2]，較低水平的Treg(Tregs)細胞和血漿中自身反應(yīng)性抗體的頻率增加。

這些研究結(jié)果表明，產(chǎn)生bnAb的HIV-1感染個體可能對其抗體反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)作用較弱，但在HIV-1感染期間bnAb發(fā)展之前的確切事件仍不清楚。除了Tfh和Tregs作為抗體應(yīng)答的關(guān)鍵免疫適應(yīng)性控制劑之外，自然殺傷(NK)細胞，其作為先天免疫的效應(yīng)淋巴細胞的作用而聞名，也具有免疫調(diào)節(jié)作用，并且似乎促進和/或維持適應(yīng)性免疫應(yīng)答。炎癥/自身免疫疾病和感染[3，4]。

為了理解導(dǎo)致bnAb發(fā)展的潛在機制，Bradley等。對發(fā)生bnAb(bnAbs +)的HIV-1感染個體的外??周血單核細胞(PBMC)進行了比較轉(zhuǎn)錄組分析，并將其與未發(fā)生bnAb反應(yīng)的HIV-1感染個體(bnAbs-)進行比較。

在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn)編碼與回收內(nèi)體相關(guān)的Rab效應(yīng)蛋白的基因RAB11FIP5在bnAb +個體的NK細胞群中過表達。此外，RAB11FIP5表達與HIV-1感染個體中抗體中和的廣度正相關(guān)。

RAB11FIP5的過表達與改變的NK細胞功能性相關(guān)，其顯示細胞因子釋放(IFNγ和TNFα)和脫粒(CD107a)減少。bnAbs +個體中NK細胞功能的改變與其NK細胞的耗盡表型相關(guān)，特別是通過其效應(yīng)細胞的重新分布殺死NK細胞群(CD56dim)向無能NK細胞群(CD56-)，其直接相關(guān)RAB11FIP5的表達和中和的廣度。

基于這些結(jié)果，作者推測NK細胞的功能改變可導(dǎo)致bnAb +個體中Tfh細胞區(qū)室的保存，從而導(dǎo)致抗體應(yīng)答的更好發(fā)展。與此假設(shè)一致，Bradley等人。表明來自健康個體的活化NK細胞可以減少Tfh細胞群并隨后在體外損害B細胞幫助。

這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了NK細胞作為驅(qū)動bnAb發(fā)展的Tfh細胞反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一的重要性。因此，疫苗接種策略應(yīng)考慮抑制NK細胞反應(yīng)以促進bnAb的發(fā)展。為了實現(xiàn)這一目標，需要了解NK細胞對Tfh細胞的調(diào)節(jié)是否僅限于HIV-1感染和自身免疫，或者是否也發(fā)生在健康個體中。

除B細胞和T細胞外，未來的疫苗接種研究應(yīng)檢查免疫引發(fā)的NK細胞反應(yīng)，并將這些發(fā)現(xiàn)與感染后觀察到的反應(yīng)進行比較。為了在免疫期間限制NK細胞功能，未來的研究應(yīng)該進一步了解bnAbs +個體中的NK細胞功能障礙以及如何誘導(dǎo)這種功能。

另一種考慮的方法是針對導(dǎo)致NK細胞Tfh消耗的特定機制。最后，抗IL-15抗體已經(jīng)顯示出介導(dǎo)的NK細胞耗盡[5，6]，并且可以增強bnAb生產(chǎn)。

布拉德利等人的工作。大大增加了我們對先天免疫系統(tǒng)在獲得性免疫發(fā)展中的作用的理解，這為通過HIV-1疫苗接種調(diào)節(jié)體液反應(yīng)和廣泛中和抗體發(fā)展打開了新的大門。