研究揭示了潛在的MERS治療的墊腳石

據(jù)Nature Communications報道，一組研究人員設(shè)計了一種能阻礙中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS-CoV)進入宿主細胞的肽。

這種病毒可能起源于駱駝，死亡率高達42%，科學(xué)家們正忙著尋找阻止其傳播的方法。

最近，中國和美國的一個研究小組結(jié)晶了MERS-CoV用于粘附并進入其宿主細胞的蛋白質(zhì)亞基，并解決了其三維結(jié)構(gòu)。他們使用該結(jié)構(gòu)作為模板來設(shè)計結(jié)合并抑制該膜融合蛋白的肽，從而干擾病毒進入其宿主細胞。

“目前市場上沒有任何特定的抗MERS-CoV藥物，”中國復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)微生物研究所的分子病毒學(xué)家Shibo Jiang說，他是該研究的作者之一。“一些非特異性抗病毒藥物，如利巴韋林和干擾素-α2b，已被用于臨床治療MERS-CoV感染的患者。但其功效尚未得到證實。”

該團隊認為，他們設(shè)計的多肽有可能被開發(fā)成毒性較小且對抗MERS-CoV更有效的藥物。

MERS-COV于2012年在沙特阿拉伯首次報道，首次證明駱駝中發(fā)現(xiàn)了病毒。與許多病毒一樣，MERS-CoV病毒顆粒由包裹在蛋白質(zhì)外殼中的RNA基因組組成，蛋白質(zhì)外殼又包裹在脂質(zhì)包膜中。通過脂質(zhì)包膜的蛋白質(zhì)突起(稱為刺突)結(jié)合宿主細胞表面上的受體，并且該結(jié)合介導(dǎo)病毒脂質(zhì)包膜與宿主細胞脂質(zhì)膜的融合以及隨后病毒進入宿主細胞。

我們所接觸的制藥公司都沒有興趣開發(fā)任何抗MERS-CoV藥物。

由于SARS-CoV的爆發(fā)在2002 - 2003年造成超過700人死亡，因此MERS-CoV具有高峰蛋白(S)，由兩個亞基組成;S1和S2。宿主細胞結(jié)合通過S1亞基中的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與其宿主細胞受體二肽基肽酶-4(DPP4)之間的相互作用而發(fā)生。

研究小組假設(shè)，在與S1結(jié)合后，S2通過將其部分序列(稱為融合肽)插入宿主膜而改變其構(gòu)象，從而形成六螺旋束結(jié)構(gòu) - 融合核心 - S2亞基中兩個區(qū)域之間的宿主細胞膜稱為七肽重復(fù)序列1和2(HR1和HR2)。

為了驗證這一假設(shè)，他們創(chuàng)造了一種僅由HR1和HR2組成的蛋白質(zhì)，以模擬一個孤立的融合核心，使其結(jié)晶，并研究其結(jié)構(gòu)，看它是否真的形成六螺旋束。正如所料，他們發(fā)現(xiàn)了一個六螺旋束融合核心，并使用解析的結(jié)構(gòu)設(shè)計肽來結(jié)合和抑制HR1和HR2結(jié)構(gòu)域。測試顯示一種肽具有特殊功效。

江說，下一步是盡快在動物模型如猴子中進行臨床前試驗，然后進行臨床試驗。“不幸的是，”蔣說，“由于未來市場不可預(yù)測，我們所接觸的制藥公司都沒有興趣開發(fā)任何抗MERS-CoV藥物。”

他的實驗室于2003年開發(fā)出抗SARS-CoV多肽，但隨著對該流行病的控制，制藥公司對開發(fā)治療方法失去了興趣。

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Matthew Frieman是SARS微生物學(xué)和免疫學(xué)的世界專家，他說：“由于其未來傳播的未知性，繼續(xù)鑒定MERS-CoV的新療法是值得的。

“新的治療策略的發(fā)展，無論是肽，抗體，疫苗或藥物都是值得投資的。”

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