間充質(zhì)干細胞已成為干預(yù)肝纖維化最有前途的候選細胞

原標題：間充質(zhì)干細胞已成為干預(yù)肝纖維化最有前途的候選細胞

肝臟是一個儲存糖原、清除毒素、參與蛋白質(zhì)合成以維持代謝穩(wěn)態(tài)的重要消化器官。由于與外界毒素直接接觸，肝臟在應(yīng)激條件下很容易受到損傷。肝硬化在全球范圍內(nèi)是一個沉重的健康負擔，每年約有 280 萬人受到影響，并導(dǎo)致 130 萬人死亡。

肝纖維化是多種原因?qū)е碌穆愿螕p傷的一個中間病理環(huán)節(jié)，以肝組織彌漫性纖維化、再生結(jié)節(jié)和假小葉為特點，其機制至今仍不完全明確。目前，雖然有多種藥物可用于恢復(fù)患者的肝功能，但幾乎沒有有效的藥物來逆轉(zhuǎn)先前存在的肌成纖維細胞和細胞外基質(zhì)的積聚。

肝纖維化的形成過程

肝纖維化的特征是細胞外基質(zhì)（ECM）的產(chǎn)生和降解失衡。通常由病毒、酒精、濫用藥物和自身免疫力觸發(fā)。在肝纖維化的早期階段，ECM的沉積可以被蛋白水解酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶水解。然而，持續(xù)的損傷會導(dǎo)致基質(zhì)成分的積累，如Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原，導(dǎo)致瘢痕組織沉積和炎癥過程的開始。

肝星狀細胞（HSCs）是儲存維生素A的細胞。越來越多的研究表明HSCs是合成和分泌細胞外基質(zhì)成分的主要細胞，在肝纖維化中起關(guān)鍵作用。在肝臟受到損傷時，HSCs被激活并迅速增殖。轉(zhuǎn)化生長因子-β是肝纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，它觸發(fā)HSCs的激活，誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)合成，增加肝細胞凋亡。活化的HSCs通過旁分泌和自分泌方式促進外周靜止性 HSCs的活化，在各種細胞因子的作用下轉(zhuǎn)化為肌成纖維樣細胞，獲得了收縮和纖維化的特性，分泌細胞因子，表達α平滑肌肌動蛋白（α-SMA），α-SMA 不僅是門靜脈肌成纖維細胞的標志，也是HSCs活化的標志。

肝纖維化的過程

肝纖維化與多種細胞因子、多種細胞類型和多種信號通路有關(guān)。如果沒有得到有效的治療，可能會發(fā)展為肝硬化等終末期肝病，導(dǎo)致患者需要肝移植。

目前，肝移植是終末期肝病患者唯一可行的治療選擇，但其應(yīng)用受到醫(yī)療費用昂貴、供體資源短缺、需要終生免疫抑制治療和移植排斥反應(yīng)等后遺癥的限制。

2018年，美國大約有14000余肝病患者在等待肝源，其中大約一半的人需要排隊一年以上，不少人在苦苦等待中去世。

因此，尋找新的行之有效的治療策略改善肝纖維化患者癥狀，抑制其進一步向終末期肝病的發(fā)生發(fā)展，具有十分重要的意義。

間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）具有多向分化潛能、增殖能力強、免疫調(diào)節(jié)和自我復(fù)制等特點，已成為干預(yù)肝纖維化最有前途的候選細胞。

MSCs干預(yù)肝纖維化的機制

1、MSCs具有多項分化潛能，可以分化為內(nèi)胚層細胞類型以及大多數(shù)中胚層和外胚層細胞類型。研究表明，MSCs在體外可以分化為肝細胞樣細胞。

2、MSCs可以分泌多種細胞因子、HGF和IL-10，促進肝臟修復(fù)、抑制肝硬化的發(fā)生發(fā)展。

3、MSCs的旁分泌作用可通過抑制TGF-β、Smad1 和Smad3 的表達，增強 Smad7 蛋白的表達，從而抑制HSCs 的增殖。研究人員MSCs通過降解CCl 4 和H 2 O 2，減少肝細胞的氧化應(yīng)激和凋亡，從而發(fā)揮肝細胞保護作用。

4、MSCs還可以通過減少氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)進而減輕肝纖維化。

相關(guān)科研

2012年，王福生院士團隊就開啟了干細胞干預(yù)肝硬化的研究。在此次研究中，患者在應(yīng)用臍帶MSCs后，腹水量明顯減少，肝功能顯著改善。

為了繼續(xù)驗證臍帶MSCs的安全性和有效性，團隊又迅速進行下一項新研究課題。此次共召集了219例乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者參加干細胞隨機對照研究。

經(jīng)長達75個月的超長隨訪后發(fā)現(xiàn)：接受臍帶MSCs干預(yù)的患者沒有明顯的并發(fā)癥和副作用，肝功能得到有效改善，總生存率明顯高于對照組?？梢哉f，在臍帶MSCs的加持下，失代償性肝硬化患者的肝功能及長期生存率得到了有效改善。

2021年，此項研究在國際肝病學雜志（HepatologyInternational）發(fā)表。

除了王福生院士之外，我國還有許多科學家都在致力于應(yīng)用干細胞挽救肝硬化患者的生命。

總結(jié)

科研人員除了研究間充質(zhì)干細胞干預(yù)肝纖維化之外，還涉及了心臟疾病、骨關(guān)節(jié)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、生殖疾病、肺臟疾病、肝臟疾病、皮膚疾病、免疫調(diào)節(jié)、糖尿病、炎癥性疾病等多方面疾病。

截至2022年4月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床試驗的數(shù)據(jù)信息庫（ClinicalTrials.gov）可檢索到280項臍帶間充質(zhì)干細胞臨床研究正在招募中，其中在中國進行的有54項。

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