當(dāng)你制作模型的時(shí)候，不管是船還是車，你都希望它們盡可能的真實(shí)。這種質(zhì)量對(duì)于構(gòu)建模型器官甚至更為重要，因?yàn)閺倪@些模型發(fā)展而來的疾病治療必須對(duì)人類安全有效。如今，索爾克研究所(Salk Institute)的科學(xué)家們研究了一種從人類干細(xì)胞中培育出來的3D“迷你大腦”，發(fā)現(xiàn)它在結(jié)構(gòu)和功能上都比廣泛使用的2D模型更接近真實(shí)的大腦。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2016年12月20日的《細(xì)胞報(bào)告》(Cell Reports)上，表明新模型可以更好地幫助科學(xué)家了解大腦發(fā)育以及阿爾茨海默氏癥或精神分裂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

“能夠?qū)⑷祟惸X細(xì)胞培育成微型三維器官是一項(xiàng)真正的突破，”資深作者約瑟夫·?？?Joseph Ecker)說。他是霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所(Howard Hughes Medical Institute)的研究員，也是索爾克基因組分析實(shí)驗(yàn)室的教授兼主任。“現(xiàn)在我們有了一個(gè)結(jié)構(gòu)上現(xiàn)實(shí)的模型，我們可以通過觀察它的遺傳和表觀遺傳特征，開始問它在功能上是否也現(xiàn)實(shí)。”

多年來，細(xì)胞生物學(xué)家一直在用化學(xué)方法促使皮氏培養(yǎng)皿中的胚胎干細(xì)胞分化成各種類型的腦細(xì)胞。雖然研究人員能夠從這些單層細(xì)胞中收集到大量信息，但明顯的限制是，真正的腦組織不是二維的。2013年，歐洲研究人員開發(fā)了一種方法，可以在三維凝膠中培養(yǎng)胚胎腦細(xì)胞，在三維凝膠中，胚胎腦細(xì)胞開始分化成現(xiàn)實(shí)的層，就像真實(shí)的大腦一樣。然而，直到現(xiàn)在，我們還不知道這些實(shí)驗(yàn)室培育的被稱為大腦類器官(COs)的迷你大腦在外觀和行為上有多像真正的大腦。

Ecker的實(shí)驗(yàn)室與歐洲開發(fā)了種植COs的方案的實(shí)驗(yàn)室合作，將早期大腦發(fā)育階段的COs與同一發(fā)育階段的真實(shí)腦組織進(jìn)行了比較。

“我們的工作表明，人類大腦的發(fā)育在很大程度上可以通過大腦類器官在培養(yǎng)皿中進(jìn)行重演，”這篇新論文的聯(lián)合高級(jí)作者、歐洲實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人于爾根•諾布利奇(Juergen Knoblich)表示。

為了制造出用于分析的COs，研究小組使用了一種名為H9的人類胚胎細(xì)胞系，添加了合適的化學(xué)物質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞沿著神經(jīng)發(fā)育路徑下行60天。然后他們分析了COs的表觀遺傳學(xué)，即DNA上負(fù)責(zé)激活或沉默基因的化學(xué)標(biāo)記模式。受飲食或壓力等環(huán)境因素影響的細(xì)胞表觀遺傳學(xué)已經(jīng)越來越多地與發(fā)育和疾病(如精神分裂癥)聯(lián)系在一起。

Salk研究助理、論文第一作者羅崇遠(yuǎn)(音譯)說:“以前沒有人做過大腦類有機(jī)物的表觀基因組測(cè)序。”“這種評(píng)估對(duì)于理解大腦發(fā)育非常重要，尤其是如果我們最終要將這些組織用于神經(jīng)治療的話。”

研究小組將他們的研究結(jié)果與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)生物庫(kù)(National Institutes of Health NeuroBioBank)與年齡匹配的真實(shí)組織以及其他研究人員的2D大腦模型數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)，與2D模型相比，COs在細(xì)胞分化程度和基因表達(dá)方面更像真實(shí)的腦組織;換句話說，盡管COs的發(fā)育水平并不相同，但它和真實(shí)大腦的發(fā)育時(shí)間非常相似。

然而，當(dāng)涉及到表觀遺傳學(xué)時(shí)，3D和2D模型都有類似的異常模式，這似乎是所有在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的細(xì)胞與在大腦中生長(zhǎng)的細(xì)胞所共有的。這種差異意味著什么還不完全清楚，但因?yàn)樗绱艘俗⒛?，Ecker認(rèn)為這可能是一個(gè)有用的測(cè)量模型與真實(shí)大腦有多相似的方法。

“我們的發(fā)現(xiàn)表明，作為大腦功能的三維模型，大腦類器官模型比二維模型更接近真實(shí)的大腦，因此，或許利用表觀遺傳模式作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，我們可以更接近真實(shí)的大腦，”同樣擔(dān)任索爾克國(guó)際遺傳學(xué)理事會(huì)(Salk International Council in Genetics)主席的?？藸栒f。