令人驚訝的是，大腦中40Hz“伽瑪”節(jié)律的增強會影響小鼠模型中的阿爾茨海默氏病的病理和癥狀的范圍之廣令人驚訝，即使是率先提出這一想法的MIT神經(jīng)科學家也是如此。令人驚訝的是，事實上，他們還無法解釋為什么會這樣。

在三篇論文中，包括今年在《細胞與神經(jīng)元》雜志上發(fā)表的兩篇論文，他們證明了將小鼠暴露于40Hz的光線閃爍或聲音嗡嗡聲中，這種被稱為“ GENUS”的使用感官刺激進行伽馬引誘的方法可以增強大腦的節(jié)奏和變化多種腦細胞類型的基因表達和活性。病理性淀粉樣蛋白和tau蛋白堆積減少，與未接受GENUS的疾病模型小鼠相比，神經(jīng)元及其電路連接免受變性和學習記憶力的保護明顯更好。

在《神經(jīng)科學趨勢》上的一篇新評論文章中，領導這些努力的兩名研究人員列出了為確定廣泛影響如何發(fā)生必須了解的少數(shù)已知和未知數(shù)。他們津津樂道，這是一個挑戰(zhàn)，因為答案既可以打破新的科學基礎，又可以幫助他們改善GENUS如何成為人們的一種治療或預??防方法。

主要作者，皮克洛爾神經(jīng)科學教授蔡立慧實驗室的博士后Chinnakkaruppan Adaikkan說：“雖然我們知道它會影響小鼠的病理，但我們想了解它是如何幫助我們理解和完善潛在治療的。”和Picower學習與記憶研究所所長。

自博士研究以來，Adaikkan一直對了解神經(jīng)活動如何產(chǎn)生腦節(jié)律感興趣。在麻省理工學院，他將這種熱情引導到理解感官刺激如何能夠帶動振蕩。

Adaikkan說：“這就是促使我每天去實驗室研究這些機制的原因。” “當我們從第一只老鼠那里獲得了從視覺皮層，海馬和前額葉皮層記錄的數(shù)據(jù)時，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)視覺刺激會夾帶在這些大腦區(qū)域。這非常令人興奮，但是我們還有很長的路要走去了解這是怎么發(fā)生的。”

新論文提出了這個問題以及該領域的許多其他問題。大腦對GENUS的反應是什么細胞?伽瑪節(jié)律如何與非神經(jīng)元細胞(如星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞)結(jié)合?它如何傳播到負責感知的大腦區(qū)域之外?增強伽瑪可以在多大程度上影響認知?長期刺激會影響大腦電路連接及其變化嗎?

單元角色

對神經(jīng)元群如何參與電活動的相干振蕩的研究產(chǎn)生了兩種解釋伽瑪節(jié)律的模型。Adaikkan和Tsai寫道，兩者都涉及興奮性神經(jīng)元和抑制??性神經(jīng)元之間的相互作用，但在導致相互作用的類型上有所不同。在其工作中，Adaikkan試圖剖析GENUS中特定神經(jīng)元類型的作用，以及這些模式與其他伽馬源(如認知任務所調(diào)用的伽馬)的鏡像程度如何。

GENUS影響比神經(jīng)元更多。蔡的實驗室發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞會根據(jù)所涉及的阿爾茨海默氏癥模型改變其基因表達，其物理形式，其蛋白質(zhì)消耗行為和炎癥反應。另一個研究小組的研究表明，阻斷星形膠質(zhì)細胞中小泡的釋放可能會阻礙小鼠的伽馬能，Tsai的研究小組發(fā)現(xiàn)，聽覺GENUS募集了更多的反應性星形膠質(zhì)細胞，它們更傾向于消耗病理蛋白。

這篇新論文提供了三個關于這種“神經(jīng)膠質(zhì)”細胞如何參與的假設：它們可能通過調(diào)節(jié)帶電荷的離子流直接對伽馬夾帶做出貢獻。即使它們對節(jié)律沒有幫助，其離子敏感性仍可能使它們對伽瑪變化做出反應;相反，它們可能會受到伽瑪導致神經(jīng)遞質(zhì)水平變化的影響。

而且，由于不同的神經(jīng)膠質(zhì)細胞靠近稱為突觸的神經(jīng)元之間的電耦合，或者由于它們的活動如何由神經(jīng)活動控制，也可能參與其中。

更廣闊的大腦

GENUS延伸到海馬，這是記憶的關鍵，而前額葉皮層，這是認知的關鍵，很可能是其保持大腦功能的一個因素。但是，對于增加的伽瑪如何促進多區(qū)域通??信，還是存在競爭模型。作者寫道，在一個頻率中，相干性可以優(yōu)化交流，而在另一種模式中，一個區(qū)域的伽瑪活動直接驅(qū)動下游區(qū)域的活動。他們認為，直接操縱區(qū)域間回路的新實驗可以幫助解決哪個模型更好地解釋了伽馬夾帶的影響。

最后，GENUS對腦功能和行為的影響也沒有得到充分的解釋。取決于刺激方法，蔡氏實驗室已顯示出對空間記憶的顯著影響以及對其他形式的記憶的某些影響。其他研究表明，通過其他方式(例如，通過小鼠的遺傳或光遺傳學操作，或通過人類的經(jīng)顱刺激)刺激腦節(jié)律，也可以改善諸如工作記憶的功能。Adaikkan希望縮小這些研究與Tsai實驗室的工作之間的差距：大多數(shù)研究都測量刺激過程中的認知表現(xiàn)，而Tsai實驗室是在重復刺激結(jié)束后才這樣做的。他說，他還想測試GENUS進行中的小鼠的表現(xiàn)。

蔡說：“我們的實驗室很高興能夠解決這些許多假設，并看到該領域如何解決更多問題。” “ GENUS為神經(jīng)科學提出了許多有趣的新問題。”