在針對針對阿爾茨海默氏病的淀粉樣斑塊形成的臨床試驗的最新失望之后，研究人員將更多的注意力集中在錯折疊的tau蛋白上，tau蛋白是導致癡呆的大腦疾病的另一元兇。

發(fā)表在《科學轉化醫(yī)學》上的新研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制名為M??SUT2(tauopathy 2的哺乳動物抑制子)的基因來靶向異常tau蛋白顯示出了希望。

Tau和淀粉樣蛋白一樣，是另一種在阿爾茨海默氏病中累積并損害腦細胞的物質。

但是，針對tau的臨床試驗數(shù)量少得多，部分原因是很難找到針對tau的藥物。

在這項研究中，研究人員得出的結論是，只要不耗盡RNA結合蛋白PolyA Binding Protein Nuclear 1(PABPN1)，抑制MSUT2就能保護人們免受阿爾茨海默氏病的侵襲。MSUT2和PABPNI通常會密切配合以調節(jié)大腦中tau的生物學。

華盛頓大學醫(yī)學院老年醫(yī)學和老年醫(yī)學系醫(yī)學研究副教授布萊恩·克雷默(Brian Kraemer)說：“如果抑制MSUT2而不影響PABN1，則可以預防tau病理學的影響。” 他還是退伍軍人事務普吉特海灣衛(wèi)生保健系統(tǒng)的科學家。

克萊默說，他的團隊將自己視為踢球者的角色，為其他研究人員和制藥公司提供機會，將球推向最終目標：治療或治愈阿爾茨海默氏病。

他說：“制藥公司對淀粉樣蛋白的研發(fā)投入了大量資金，但到目前為止，這些努力還沒有推動癡呆癥治療的發(fā)展。” “我認為該領域需要考慮一起靶向淀粉樣蛋白和tau蛋白，因為淀粉樣蛋白和tau蛋白共同作用以殺死阿爾茨海默氏病中的神經元。”

西雅圖生物醫(yī)學與臨床研究所和弗吉尼亞大學的研究科學家讓娜·惠勒(Jeanna Wheeler)說，這項研究的新穎之處在于發(fā)現(xiàn)了MSUT2基因的作用。

“我們最初通過尋找可能使蠕蟲對病理性tau蛋白具有抗性的物質以完全無偏見的方式發(fā)現(xiàn)了MSUT2 ?，F(xiàn)在我們已經表明，該基因也可以影響小鼠的tau毒性，而且人類阿爾茨海默氏病中MSUT2也存在差異患者。”她說。“如果將來我們可以使用MSUT2作為藥物靶標，那么這將是治療阿爾茨海默氏癥和其他相關疾病的全新方法。”

該研究還使人們更加關注tau病理學在阿爾茨海默氏病中的作用。

健康的人類大腦包含數(shù)百億個專門的細胞或神經元，它們可以處理和傳輸信息。通過破壞這些細胞之間的通訊，阿爾茨海默氏病會導致神經元功能喪失和細胞死亡。

先前的研究表明，阿爾茨海默氏病患者的tau異常負擔與認知能力下降密切相關，但淀粉樣蛋白卻與之不相關。一些癡呆癥，例如額顳葉變性，可能只有tau異常，沒有淀粉樣蛋白沉積。

克萊默說：“如果您能單獨保護大腦免受tau蛋白的侵害，則可能為阿爾茨海默氏病患者帶來巨大的好處。” “同樣，將tau靶向僅與纏結的阿爾茨海默氏病相關的癡呆癥，如額顳葉變性，幾乎肯定對患者有益。”

這項研究是這些研究人員先前的研究的成果，該研究表明使用線蟲秀麗隱桿線蟲的結果非常相似。蠕蟲會在三天內從卵子到成蟲，因此更容易進行迅速衰老的生物學實驗。盡管蠕蟲沒有復雜的認知功能，但蠕蟲的活動受到tau堆積的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)他們可以通過敲除蠕蟲sut-2基因來治愈這種蠕蟲。

最近的研究將該實驗應用于小鼠，其與人類的進化距離比蠕蟲與人類之間的距離小得多。

研究人員敲除了小鼠的MSUT2基因，從而防止了殺死大腦細胞的tau纏結的形成。這也減輕了學習和記憶問題。

研究人員在檢查阿爾茨海默氏病患者的尸體解剖腦樣本時發(fā)現(xiàn)，病情更為嚴重的患者既缺乏MSUT2蛋白，也缺乏其伴侶蛋白PABPN1。這一發(fā)現(xiàn)表明，失去MSUT2-PABPN1蛋白伴侶的神經元可能會在患者的一生中死亡。

此外，缺乏MSUT2但具有正常PABPN1補體的小鼠受到了強有力的保護，可防止tau異常和由此引起的腦退化。因此，研究人員得出結論，幫助tau異常堆積的人的關鍵是在保留PABPN1活性的同時阻止MSUT2。

華盛頓大學醫(yī)學院阿爾茨海默氏病研究中心，賓夕法尼亞大學神經退行性疾病中心和密歇根州立大學的研究人員參與了研究。