斯坦福研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于脂肪細(xì)胞前體中晝夜節(jié)律機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么輪班工人容易患代謝性疾病，如糖尿病。根據(jù)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)新研究，生物鐘嵌入干細(xì)胞中，產(chǎn)生脂肪并在決定細(xì)胞何時(shí)成熟時(shí)發(fā)揮決定性作用。

這項(xiàng)研究于11月28日在線發(fā)表于Cell Reports上，該研究顯示，脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞(稱為這些干細(xì)胞)具有生物鐘，其功能與大多數(shù)身體其他細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的不同。擾亂時(shí)鐘會(huì)改變細(xì)胞變成成熟脂肪細(xì)胞或脂肪細(xì)胞的速度。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助解釋為什么夜班工人面臨代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)，例如糖尿病。

“在這項(xiàng)研究之前，我們知道我們可能會(huì)打擾某人的生物鐘并改變他們的新陳代謝，但在細(xì)胞和分子水平上發(fā)生的情況非常神秘，”該研究的高級(jí)作者，助理教授，醫(yī)學(xué)博士，博士Brian Feldman說(shuō)。斯坦福大學(xué)的兒科學(xué)。博士后學(xué)者Abhishek Aggarwal博士和研究助理MariaJoséCosc博士分享了主要作者身份。

之前的研究表明，成熟的脂肪細(xì)胞具有生物鐘，但不知道它們的干細(xì)胞中是否存在時(shí)鐘。時(shí)鐘在幫助細(xì)胞決定何時(shí)成熟方面的作用令研究人員感到驚訝。

費(fèi)爾德曼的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種特定的蛋白質(zhì)，即時(shí)鐘運(yùn)作中的一種齒輪，可以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的分化過(guò)程。“我們認(rèn)為這種機(jī)制可以防止你在不需要時(shí)制造脂肪細(xì)胞，”他說(shuō)。

整合激素信號(hào)

已知影響脂肪成熟的幾種激素信號(hào)在一天中上升和下降。糖皮質(zhì)激素，如應(yīng)激激素皮質(zhì)醇，通常在醒來(lái)前最高。胰島素隨著進(jìn)餐而升高。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中，脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞可以通過(guò)添加大劑量的糖皮質(zhì)激素或胰島素誘導(dǎo)成熟，但是每當(dāng)身體在現(xiàn)實(shí)生活中經(jīng)歷這些激素的激增時(shí)細(xì)胞不會(huì)成熟。

費(fèi)爾德曼說(shuō)：“這些細(xì)胞并不只是將任何一個(gè)信號(hào)視為'去或不去'來(lái)區(qū)分。”“在分化途徑中嵌入一個(gè)時(shí)鐘可以整合所有信號(hào)。它們必須在細(xì)胞向前推進(jìn)之前保持一致。”

在大多數(shù)細(xì)胞類型中，核心生物鐘機(jī)制由一系列蛋白質(zhì)組成，其水平在一天中振蕩，由三個(gè)基因編碼：Per1，Per2和Per3。

為了尋找脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞中的生物鐘，F(xiàn)eldman的團(tuán)隊(duì)需要跟蹤活體老鼠的細(xì)胞。他們?yōu)閷?shí)驗(yàn)開發(fā)了幾種轉(zhuǎn)基因小鼠品種。

首先，他們使用的小鼠的細(xì)胞表達(dá)熒光蛋白，熒光蛋白，每當(dāng)表達(dá)Per2基因時(shí)，他們用來(lái)表明脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞確實(shí)有生物鐘;細(xì)胞在Per2表達(dá)中表現(xiàn)出每日振蕩。

然后研究小組研究了在一整天內(nèi)發(fā)生的事情，以確定在恒定黑暗中保持小鼠的三種PER基因的表達(dá)。將動(dòng)物保持在黑暗中使研究人員能夠?qū)⑸镧姷膬?nèi)在功能與響應(yīng)外部暗光周期的功能分開。

令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)Per1是大多數(shù)細(xì)胞類型中生物鐘的核心成分，它不會(huì)在脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞中振蕩。然而，Per2和Per3基因的表達(dá)以日常節(jié)律振蕩。Per3的振蕩是有趣的，因?yàn)樵摶蛞郧氨徽J(rèn)為是不重要的，因?yàn)槿狈er3的小鼠顯示他們的睡眠 - 覺醒模式?jīng)]有重大變化。

但Feldman團(tuán)隊(duì)的后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明，Per3在脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞中起著重要作用。缺乏Per3基因的小鼠具有比具有功能性Per3基因的小鼠更高水平的脂肪細(xì)胞成熟，并且過(guò)表達(dá)Per3的小鼠阻斷脂肪細(xì)胞成熟。研究人員發(fā)現(xiàn)，Per3蛋白直接作用于另一種蛋白質(zhì)，以調(diào)節(jié)已知開始細(xì)胞成熟過(guò)程的基因。

輪班工作的影響

大量研究表明，夜班醒著，白天睡著的晚班工人患糖尿病和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加。但是科學(xué)家還不知道為什么。

“這項(xiàng)工作正在聯(lián)系生物節(jié)律變化如何導(dǎo)致代謝紊亂，”費(fèi)爾德曼說(shuō)。在那些晚上睡覺的人中，脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞的生物鐘防止成熟過(guò)多的脂肪細(xì)胞。“但輪班工作人員發(fā)生的事情是，這最終會(huì)對(duì)你起作用，”他說(shuō)。“如果制造成熟脂肪細(xì)胞的節(jié)奏被甩掉，而你不應(yīng)該制造脂肪細(xì)胞，那么將來(lái)你可能會(huì)面臨更大的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。”

Feldman說(shuō)，未來(lái)的研究可能會(huì)解決這一發(fā)現(xiàn)如何幫助預(yù)防代謝性疾病的問(wèn)題，但他警告說(shuō)，使用這一新發(fā)現(xiàn)來(lái)防止脂肪細(xì)胞成熟并不一定是可取的。如果不能儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞中，飲食中的額外脂肪會(huì)進(jìn)入其他組織，肝臟或肌肉等部位的多余脂肪可能會(huì)造成傷害。

新研究還闡明了一個(gè)長(zhǎng)期爭(zhēng)論的問(wèn)題：我們應(yīng)該避免在晚上吃零食嗎?

“我不得不說(shuō)，我認(rèn)為這有一定道理，”費(fèi)爾德曼說(shuō)。“我確實(shí)認(rèn)為我們的飲食時(shí)間是一個(gè)被忽視的因素;如果我們?cè)诎滋斓奶囟〞r(shí)期進(jìn)食，而不是在我們不應(yīng)該活躍的時(shí)期，我們的身體效果最佳。”