研究解決了細胞巨頭鈣的平衡之謎

賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院的研究人員已經(jīng)解決了長達數(shù)十年之久的關(guān)于如何維持不同生理條件下細胞的能量及其鈣離子能量流動的神秘面紗。由生理學系主任Kevin Foskett博士領(lǐng)導的研究小組發(fā)現(xiàn)了一種控制細胞內(nèi)鈣含量的新型調(diào)節(jié)機制。沒有這種生理機制，鈣水平會不受控制地增加，導致各種神經(jīng)退行性疾病，代謝疾病和心血管疾病。

本月早些時候在Cell Reports上發(fā)表的研究結(jié)果為鈣進入細胞動力裝置(稱為線粒體)的守門機制增添了重要的新見解，可能有助于科學家更好地了解和靶向新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)鈣通量的分子成分。“了解線粒體鈣水平受到調(diào)節(jié)的分子機制可能對設(shè)計各種疾病的治療靶點具有重要意義，包括糖尿病，中風，癌癥以及與線粒體功能障礙有關(guān)的與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，”Foskett說。線粒體由兩個膜組成。外膜像皮膚一樣覆蓋這種細胞成分，內(nèi)膜折疊多次，形成層以增加產(chǎn)生身體能量分子的化學反應的表面積。線粒體疾病可以破壞能量產(chǎn)生，基本上像電氣變褐或變黑。

鈣是一種重要的化學信使，可以調(diào)節(jié)各種細胞過程。當細胞信號傳導過程中細胞內(nèi)部的鈣水平升高時，線粒體會通過稱為線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運蛋白(MCU)的蛋白質(zhì)復合物迅速吸收。MCU是一種控制鈣離子吸收的離子通道。維持線粒體內(nèi)外鈣的正確水平非常重要，因為它是細胞能量產(chǎn)生所必需的，但過載會導致細胞死亡。

Foskett實驗室的高級研究員Horia Vais博士測量了流經(jīng)MCU的鈣離子電流。他發(fā)現(xiàn)線粒體基質(zhì)內(nèi)的鈣濃度強烈地調(diào)節(jié)了MCU的活性。基質(zhì)含有酶，DNA鏈，蛋白質(zhì)晶體，糖原和脂質(zhì)，占據(jù)線粒體內(nèi)部空間。

這種機制可確保MCU活性低，從而防止線粒體內(nèi)的鈣超載。在細胞信號傳導過程中，基質(zhì)鈣濃度較高，可以克服這種看門制動器。2012年，F(xiàn)oskett小組和坦普爾大學的合作者在Cell發(fā)表的一項開創(chuàng)性研究中建立了線粒體蛋白MICU1需要在正常情況下設(shè)定適當?shù)拟}攝取水平。條件。然而，目前的研究表明，MICU1不是位于基質(zhì)中，而是位于膜間空間。

作者證實，MCU相關(guān)膜的一端稱為EMRE，位于線粒體基質(zhì)中，含有類似其他離子通道的鈣敏感區(qū)域的酸性氨基酸。中和這些區(qū)域完全消除了鈣調(diào)節(jié)，線粒體變得超負荷鈣。

由此，該團隊發(fā)現(xiàn)MCU的EMRE依賴性基質(zhì)鈣調(diào)節(jié)需要內(nèi)膜另一側(cè)的MICU1，MICU2和鈣才能正常工作。EMRE在內(nèi)膜兩側(cè)連接鈣傳感器，以調(diào)節(jié)MCU活性和線粒體鈣通量的程度。“我們現(xiàn)在知道細胞內(nèi)部的這個重要的離子通道網(wǎng)關(guān)由兩個看門人控制，由EMRE控制，”Foskett說。

“我們的研究揭開了線粒體守門機制的神秘面紗，”共同第一作者Karthik Mallilankaraman博士說，他是Foskett實驗室的博士后研究員，現(xiàn)在是新加坡國立大學生理學助理教授。“我們已經(jīng)證明，通過線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的成分 - 一側(cè)的MICU蛋白和另一側(cè)的基質(zhì)鈣 - 通過EMRE偶聯(lián)鈣，可以保護線粒體免受鈣超載。”

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