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      分子圖顯示了如何禁用危險的生物武器
      
			
      
				2019-05-29 09:47:28
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      在第二次世界大戰(zhàn)期間，蘇聯(lián)紅軍被迫將他們的生物戰(zhàn)行動推向了推進(jìn)納粹軍隊的道路。危險貨物中包括土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)小瓶，這是引起土拉菌病的生物體，也是世界上最具傳染性的病原體之一。
      

      分子圖顯示了如何禁用危險的生物武器
      

      多年后，一名蘇聯(lián)叛逃者聲稱，他的國家已經(jīng)在德國士兵身上釋放了他們的F. tularensis商店，在關(guān)鍵的斯大林格勒戰(zhàn)役之前不久就削弱了他們。其他人認(rèn)為德國 - 蘇聯(lián)陣線爆發(fā)的可能性更大，而不是俄羅斯人。然而，沒有人質(zhì)疑細(xì)菌造成傷害的能力。
      

      疾病控制中心將土拉菌病列為六種最常見的生物恐怖主義藥物之一，同時還有炭疽，肉毒桿菌，鼠疫，天花和病毒性出血熱。俄羅斯的庫存可能仍然存在。
      

      研究F. tularensis的美國科學(xué)家最近繪制了復(fù)雜的分子電路，使細(xì)菌變得有毒。該圖顯示了細(xì)菌的獨(dú)特特征，可能成為未來藥物開發(fā)的目標(biāo)。
      

      該研究早在9月1日在網(wǎng)上發(fā)布，并將刊登在2017年9月13日的期刊Genes&Development上。
      

      “現(xiàn)在我們已經(jīng)找到了阻止人類已知的最具傳染性的藥物之一的坐標(biāo)。通過擁有所有這些部分，并了解它們?nèi)绾谓Y(jié)合在一起，我們可以設(shè)計出可以關(guān)閉毒力的新藥物，”Maria A. Schumacher說。博士，高級研究作者和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Nanaline H. Duke生物化學(xué)教授。
      

      F. tularensis是一種特別耐寒的生物體，可以感染多種宿主，包括人類，兔子和蚊子，并且可以在死亡和腐爛的尸體中一次存活數(shù)周。它是如此致命，以至于一個人只需要吸入10個微觀的細(xì)菌顆粒就會被感染。在第二次世界大戰(zhàn)期間，俄羅斯人和日本人以及美國人及其盟友都在探索其作為生物武器的潛力。
      

      戰(zhàn)爭結(jié)束后，俄羅斯人繼續(xù)開發(fā)這種藥劑，尋找可能使其對抗生素產(chǎn)生抗藥性的突變，從而更加致命。自那時起，世界衛(wèi)生組織預(yù)計，在一個擁有500萬人口的城市上散布著110磅的土拉弗朗西斯菌，將導(dǎo)致約250,000例嚴(yán)重疾病，19,000例死亡。
      

      盡管數(shù)十年的熱烈研究，使這種細(xì)菌如此致病的因素仍未完全了解。最近，出現(xiàn)了一組稱為“弗朗西斯菌致病島”的基因，這對其毒力至關(guān)重要。在這項(xiàng)研究中，研究人員進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)，生物化學(xué)和細(xì)胞研究，以確定打開和關(guān)閉這些致病基因的分子因子。
      

      他們懷疑應(yīng)力敏感分子或稱為ppGpp的“警報器”可能起作用。眾所周知，Alarmones通過促進(jìn)細(xì)菌的存活和毒力來應(yīng)對壓力條件。
      

      首席研究作者和杜克大學(xué)研究生Bonnie J. Cuthbert首先研究了可能與ppGpp相互作用的因素，例如適當(dāng)命名的蛋白質(zhì)致病島基因調(diào)節(jié)因子或PigR，巨噬細(xì)胞生長基因座蛋白A或MglA，以及嚴(yán)格的饑餓蛋白A或SspA。Cuthbert使用一種稱為X射線晶體學(xué)的技術(shù)來生成每種蛋白質(zhì)的原子級三維結(jié)構(gòu)，然后逐個組裝它們，就像電路板的組件一樣。
      

      她發(fā)現(xiàn)MglA和SspA合作形成了一種兩部分蛋白質(zhì)，其底部含有一個獨(dú)特的結(jié)合口袋，用于ppGpp。一旦這個分子被結(jié)合，它就會募集PigR并隨后將RNA聚合酶穩(wěn)定到土拉弗朗西斯菌基因組的這個區(qū)域，從而形成一個大的復(fù)合物，它可以鎖定DNA以觸發(fā)致病基因。
      

      然后研究人員創(chuàng)造了破壞ppGpp結(jié)合口袋的突變。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)警報器無法綁定時，無法激活致病性。
      

      “我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種控制毒力的全新方式，”高級研究作者Richard G. Brennan博士，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授和生物化學(xué)教授James B. Duke以及Cuthbert的顧問說。 。“如果我們可以阻止這種結(jié)合口袋，那么我們就可以阻止F. tularensis的毒力。這將是一種新的方法來對抗這種細(xì)菌，通過使用抗毒藥物而不是用抗生素完全殺死它來消滅它。”
      
			

			
        
      
			
      
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