一個由北卡羅來納大學醫(yī)學院的科學家組成的研究小組報告了一項研究模型的發(fā)展，該模型將DNA和基因活動的變化與大腦疾病的風險聯(lián)系起來。發(fā)表在《科學》(Science)雜志上的一篇論文(《人類大腦的綜合功能基因組資源和整合模型》(Comprehensive functional genomic resource and integrative model for The human brain)對該模型進行了描述。

科學家們現(xiàn)在可以把它作為一種工具來探索精神分裂癥和自閉癥等疾病的生物學機制。研究人員說，這些疾病在很大程度上未能得到深入的理解，也無法治愈。

許多精神疾病都與強烈的基因聯(lián)系有關(guān)。然而，了解潛在的分子機制仍然具有挑戰(zhàn)性。

為了應對這一挑戰(zhàn)，心理編碼協(xié)會已經(jīng)為人類大腦的功能基因組學開發(fā)了一個全面的在線資源和整合模型。

錐體資源的基礎(chǔ)是由PsychENCODE生成的數(shù)據(jù)集，包括大容量轉(zhuǎn)錄組、染色質(zhì)、基因型、Hi-C數(shù)據(jù)集以及大腦主要區(qū)域約3.2萬個細胞的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。我們將這些數(shù)據(jù)與基因型組織表達(GTEx)、編碼、表觀基因組學和單細胞分析的數(shù)據(jù)進行了合并。通過統(tǒng)一的處理，我們創(chuàng)造了一個和諧的資源，使我們能夠調(diào)查1866個個體的大腦功能基因組數(shù)據(jù)。

從這個統(tǒng)一處理的數(shù)據(jù)集中，我們創(chuàng)建了派生的數(shù)據(jù)產(chǎn)品。這些包括腦表達基因列表、共表達模塊和許多腦細胞類型的單細胞表達譜;~ 79000種腦活性增強劑，具有相關(guān)的Hi-C循環(huán)和拓撲相關(guān)域;表達量性狀位點(QTLs)約250萬個，包括約23.8萬個與連接不平衡無關(guān)的單核苷酸多態(tài)性以及與剪接亞型、細胞組分和染色質(zhì)活性相關(guān)的其他類型QTLs。

“通過這些研究，我們發(fā)現(xiàn)腦基因表達中88%的跨群體變異可以用細胞比例的變化來解釋。”此外，許多疾病和衰老與細胞類型比例的變化有關(guān)。這些數(shù)據(jù)還可以用來比較大腦和其他組織。特別是通過光譜分析，我們發(fā)現(xiàn)大腦具有明顯的表達和表觀遺傳模式，包括比其他組織更大程度的非編碼轉(zhuǎn)錄。

“最高一級的資源包括用于管理的綜合網(wǎng)絡(luò)和用于疾病預測的機器學習模型。這些網(wǎng)絡(luò)包括大腦的完整基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(GRN)，將QTLs、廣義元素活性相關(guān)性和Hi-C數(shù)據(jù)合并后的轉(zhuǎn)錄因子、增強子和目標基因連接起來。通過使用這個網(wǎng)絡(luò)，我們將疾病基因與精神疾病的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)變體聯(lián)系起來。對于精神分裂癥，我們將321個基因與142個GWAS位點聯(lián)系起來。然后我們將調(diào)控網(wǎng)絡(luò)嵌入到一個深度學習模型中，從基因型和表達來預測精神病學表型。我們的模型比加性多基因風險評分的預測提高了約6倍。此外，它比加性模型提高了~3倍，即使是在輸入基因表達數(shù)據(jù)時，也突出了只有少量轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)用于疾病預測的價值。最后，它強調(diào)了與疾病預測相關(guān)的關(guān)鍵基因和通路，包括免疫、突觸和代謝通路，總結(jié)了更有針對性分析的最新結(jié)果。

我們的資源和整合分析已經(jīng)揭示了大腦中的基因組元素和網(wǎng)絡(luò)，這反過來又提供了精神疾病背后的分子機制的洞察力。我們的深度學習模型改進了傳統(tǒng)方法的疾病風險預測，并且可以通過其他數(shù)據(jù)類型(如microRNA和神經(jīng)成像)進行擴展。

“這是有史以來最全面的功能基因資源開發(fā)對于理解大腦,它建立了一個框架,集成不同的基因組數(shù)據(jù)得到的深度觀察腦部疾病的生物學,”co-first作者Hyejung說贏了,博士,北卡羅來納大學醫(yī)學院的遺傳學助理教授和北卡羅來納大學神經(jīng)科學中心的成員。

在過去幾十年里，科學家們進行了數(shù)百項研究，收集了大量人群的DNA序列和相關(guān)數(shù)據(jù)，以識別與疾病相關(guān)的DNA變異和其他基因組相關(guān)因素。這些基因組學研究為許多疾病的生物學原因提供了重要線索。

但是對于精神疾病和許多其他常見的大腦疾病，傳統(tǒng)的基因組學研究用處不大。例如，精神分裂癥與基因組上100多個位點(稱為“風險位點”)的特定變異有關(guān)，但這些位點大多不包含基因，因此尚不清楚它們與疾病的關(guān)系。

此外，許多與精神分裂癥有關(guān)的基因變異對精神分裂癥風險的影響通常很微弱。這向科學家們表明，精神分裂癥，可能還有許多其他大腦疾病，太過復雜，用傳統(tǒng)的一維基因組學方法是無法理解的。

為了尋求一種更復雜的方法，一組基因組學研究人員在幾年前成立了“心理編碼聯(lián)盟”(PsychENCODE consortium)。他們開始收集基因組學研究和其他公開研究的數(shù)據(jù)，開發(fā)工具來發(fā)現(xiàn)不同類型數(shù)據(jù)之間的關(guān)系。

新的資源包括不同種類的基因組數(shù)據(jù)的個體誰有精神分裂癥，雙相情感障礙，和自閉癥譜系障礙?；蚪M數(shù)據(jù)的類型包括DNA序列、來自特定類型腦細胞的基因表達數(shù)據(jù)、被稱為促進基因表達增強劑的DNA區(qū)域地圖，以及已知影響基因活動的基因組其他特征。

win博士貢獻了她自己關(guān)于“染色體構(gòu)象”的研究數(shù)據(jù)。這指的是細胞核中環(huán)狀DNA的三維組織，特別是不同環(huán)狀DNA之間的距離足夠近，從而影響彼此的基因表達。她還建立了一個復雜的模型，研究大腦細胞中的基因表達是如何受到染色體構(gòu)象和其他基因組因素的調(diào)控的。

該團隊使用基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型評估了先前基因組學研究發(fā)現(xiàn)的142個精神分裂癥風險位點。這些風險位點不包含基因，但被懷疑通過某種方式影響其他基因的表達而導致精神分裂癥的風險。該模型確定了321個基因，包括一些已知的精神分裂癥風險基因，作為這些風險位點的可能調(diào)控目標。

win博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，這些基因會影響突觸、乙酰膽堿受體、離子通道以及之前精神分裂癥研究中涉及的其他通路的功能?？茖W家們還確定精神分裂癥主要是一種神經(jīng)元的紊亂，而不是其他腦細胞的紊亂。

為這項研究開發(fā)的資源包括一個人工智能驅(qū)動的深度學習模型，該模型基于基因變異和基因表達數(shù)據(jù)來估計精神癥狀的風險?？茖W家們將這種新模型與一種標準的、簡單得多的模型進行了比較，后者基于個體的基因組來預測精神疾病。

“深度學習模式更準確,我們認為這將產(chǎn)生重大影響的風險評估和診斷病人,”博士說贏了,還說她和她PsychENCODE同事現(xiàn)在正在繼續(xù)發(fā)展他們的模型通過整合更多類型的基因組數(shù)據(jù)和擴展他們的分析超出精神分裂癥和其他腦部疾病。