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      多機構(gòu)合作揭示了分子機器是如何組裝的
      
			
      
				2019-01-10 17:27:28
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      核糖體是由RNA和蛋白質(zhì)組成的大分子機器，它們可以扭曲、折疊和旋轉(zhuǎn)，負責制造細胞內(nèi)的所有蛋白質(zhì)，可能是破解一系列疾病的關(guān)鍵。盡管核糖體錯綜復(fù)雜，細胞每小時仍能產(chǎn)生10萬個核糖體。但由于它們的聚集速度如此之快，研究人員一直無法弄清楚它們是如何聚集在一起的。
      

      多機構(gòu)合作揭示了分子機器是如何組裝的
      

      協(xié)作由索爾克生物研究所和拉霍亞的斯克里普斯研究所,加州,部署一個尖端的成像方法稱為單粒子低溫電子顯微鏡(低溫電子顯微鏡)和相應(yīng)的分析工具來解釋一些核糖體是如何組裝的關(guān)鍵步驟,第一步在理解他們的角色在健康和疾病。研究結(jié)果于2016年12月1日在線發(fā)表在《細胞》雜志上。
      

      “我們用cryo-EM捕捉到的這些新結(jié)構(gòu)表明，我們有可能對不同的分子機器進行成像和解釋，”該研究的聯(lián)合高級作者、索爾克研究所亥姆斯利-索爾克研究員德米特里·呂姆基斯(Dmitry Lyumkis)說。這是一種完全不同的觀察和研究結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方式。這篇論文是一個很好的例子，說明我們可以做比以往任何時候都要復(fù)雜得多的分析。
      

      了解分子結(jié)構(gòu)不僅對生物學(xué)的基礎(chǔ)研究很重要，而且對更好地理解如何制造更安全、更有效的藥物的藥物開發(fā)過程也很重要。研究人員傳統(tǒng)上采用x射線晶體學(xué)，這種方法要求使用者對一個分子進行廣泛的提純，然后將其重新制成晶體，但這種方法有局限性。
      

      在過去的幾年里，低溫電子顯微鏡的進步使得科學(xué)家們能夠用與傳統(tǒng)x射線方法相媲美的分辨率對單個粒子進行成像。但在單粒子低溫電子顯微鏡中，蛋白質(zhì)(“粒子”)是瞬間冷凍的，并通過電子流成像，這意味著分子不需要結(jié)晶，可以保留大部分原有結(jié)構(gòu)。盡管低溫電子顯微鏡已經(jīng)存在了一段時間，但是新的攝像機使得在電子噴霧轟擊蛋白質(zhì)之前更容易捕捉到高分辨率的蛋白質(zhì)。
      

      重要的是，用于分析低溫電子顯微鏡數(shù)據(jù)的計算工具已經(jīng)成熟，研究人員現(xiàn)在可以用計算機凈化硅分子，而不是通過傳統(tǒng)的生化方法。這成為一種分離物種混合物的更有效的方法，使研究人員能夠比以前更詳細地識別和區(qū)分結(jié)構(gòu)上不同的粒子群。
      

      在這項新研究中，斯克里普斯研究所的分子生物學(xué)和化學(xué)教授詹姆斯·威廉姆森(James Williamson)和他的團隊開發(fā)了一種方法，阻止核糖體的一個主要成分，即50年代的亞基，如此迅速地聚合在一起?？茖W(xué)家們能夠用化學(xué)方法暫停不同分子在不同組裝階段的混合物。
      

      Lyumkis的團隊隨后使用高端的低溫電子顯微鏡對這些失速的結(jié)構(gòu)進行成像和分析，這些失速的結(jié)構(gòu)從來沒有被嘗試過將一種特殊結(jié)構(gòu)的多種形式混合在一起
      

      “其他人已經(jīng)證明你可以捕捉到分子的一些不同的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，”Lyumkis說。“但據(jù)我所知，還沒有人嘗試過把這種粗糙的混合物放到低溫電子顯微鏡上，然后問里面有什么。”
      

      研究小組發(fā)現(xiàn)，這種混合物中至少有15種復(fù)合物，其中13種正在積極地組裝50個亞基。他們以足夠高的分辨率對這些結(jié)構(gòu)進行成像，以破譯蛋白質(zhì)和RNA成分。然后，他們能夠使用計算機算法根據(jù)他們的裝配路徑對復(fù)合物進行排序。
      

      威廉姆森說，研究小組的分析表明，核糖體可以采取多種不同的裝配路線，這對于確保裝配過程的效率和能夠承受各種細胞壓力非常重要。他表示:“如果你想象一條裝配線，每一步都必須按順序進行，而其中一個步驟出了問題，那么一切都會停止。”如果有平行的通道，那么組裝可以通過其他通道進行，直到問題解決。
      

      科學(xué)家們花了一年多的時間才弄明白這些結(jié)構(gòu)，并使用了相對較新的圖像分析工具。但是他們已經(jīng)為研究其他大型的、動態(tài)的、結(jié)構(gòu)上不均勻的分子機器奠定了基礎(chǔ)。Lyumkis說，這些機器將帶來新的基礎(chǔ)科學(xué)和轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)。
      
			

			
        
      
			
      
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