在細(xì)胞生物學(xué)中，男性和女性是不平等的：男性有X染色體，而女性有兩個(gè)。我們?cè)鯓硬拍芙鉀Q這個(gè)差異?來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)的遺傳學(xué)家轉(zhuǎn)向了一些可追溯到20世紀(jì)60年代的歷史研究，以逐一對(duì)皮膚和血細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序。他們觀察了女性的第二條X染色體是如何逐漸失活的，以避免過量的由X編碼的基因。他們還發(fā)現(xiàn)幾個(gè)基因繞過了這種失活，這種失活根據(jù)細(xì)胞的組織和生命階段而變化。UNIGE研究解釋了男性和女性之間關(guān)于遺傳性疾病的不平等。您可以在期刊PNAS中閱讀有關(guān)結(jié)果的所有信息。

DNA由基因組成，然后在最終被翻譯成蛋白質(zhì)之前由RNA表達(dá)。因此，RNA是我們細(xì)胞中存在的蛋白質(zhì)的中間產(chǎn)物。“我們的實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)了一種開創(chuàng)性技術(shù)，稱為單細(xì)胞等位基因特異性RNA測(cè)序，這意味著RNA分子可以首次逐個(gè)細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序，而不是整個(gè)組織進(jìn)行測(cè)序，”該部門研究員Christelle Borel解釋說。聯(lián)合國(guó)教科文組織醫(yī)學(xué)院遺傳與發(fā)展研究所。這個(gè)詳細(xì)的分析可以用來量化每個(gè)細(xì)胞單獨(dú)發(fā)生的情況，然后依次進(jìn)行基因分析。

由醫(yī)學(xué)院名譽(yù)教授Stylianos Antonarakis領(lǐng)導(dǎo)的研究小組調(diào)查了女性的兩條X染色體中的一條的隨機(jī)失活，這是1960年由Mary F. Lyon發(fā)現(xiàn)的。這位英國(guó)研究員是第一個(gè)證明女性有兩條X染色體的人，與男性不同，其中一人通過糾正基因劑量的機(jī)制保持沉默，補(bǔ)償了女性存在的基因額外副本的存在。 X染色體。然而，在20世紀(jì)90年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)失活的X染色體中的一些基因避免了這種失活。但是怎么樣?

逐漸逐個(gè)細(xì)胞滅活

UNIGE研究人員對(duì)5個(gè)不同女性的935個(gè)皮膚細(xì)胞和48個(gè)血細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)序，以便他們更詳細(xì)地分析這種現(xiàn)象。“我們首先將細(xì)胞個(gè)體化，并確定每個(gè)細(xì)胞中表達(dá)的基因，”UNIGE醫(yī)學(xué)院遺傳與發(fā)育系前研究員，現(xiàn)在洛桑CHUV研究員Federico Santoni說。“然后我們對(duì)五位女性的基因組進(jìn)行了測(cè)序，并通過生物信息學(xué)，我們能夠確定每個(gè)細(xì)胞中的哪個(gè)X染色體被激活，哪個(gè)是沉默的。”

直到最近，實(shí)驗(yàn)技術(shù)還沒有精確測(cè)量逃避失活的基因表達(dá)率所需的靈敏度。然而，現(xiàn)在，由于UNIGE開發(fā)的實(shí)驗(yàn)和生物信息學(xué)方法，遺傳學(xué)家已經(jīng)確定了55種這些基因，其中包括5種尚未知的基因。“我們的主要發(fā)現(xiàn)是，所有分析的細(xì)胞中沒有X染色體是100%無活性的;不同細(xì)胞的比率因細(xì)胞而異，”Antonarakis教授繼續(xù)說道。X染色體的失活由XIST基因的表達(dá)引發(fā)。“這個(gè)基因產(chǎn)生圍繞兩條X染色體之一的小RNA分子，迫使這條染色體上的基因保持沉默。我們已經(jīng)證明，這種失活染色體上的XIST RNA分子越多，其基因就越沉默，反之亦然。

因此，XIST是女性細(xì)胞中兩條X染色體之一失活的關(guān)鍵基因。但它不是唯一的一個(gè)。“我們第一次發(fā)現(xiàn)了其他五個(gè)在X染色體失活機(jī)制中發(fā)揮重要作用的基因，”Borel說。“這將有助于我們了解失活期間在分子水平上發(fā)生的情況。更重要的是，這意味著我們可以擴(kuò)大調(diào)查范圍，以了解更多關(guān)于各種疾病中男女之間差異的信息。”

X滅活：對(duì)遺傳病的新認(rèn)識(shí)?

有許多疾病是由位于X染色體上的基因引起的，如血友病，智力殘疾綜合征和發(fā)育障礙。“在我們的研究中，我們還發(fā)現(xiàn)X染色體失活根據(jù)細(xì)胞的不同生命階段和細(xì)胞類型而變化，”Antonarakis教授補(bǔ)充道。“這可以解釋患者之間某些疾病的嚴(yán)重程度，發(fā)病年齡以及為什么某些組織被疾病作為目標(biāo)的差異。” 基于這些結(jié)果，研究人員將能夠突出遺傳疾病異質(zhì)性背后的機(jī)制。