Scripps Research的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了一組罕見的自身免疫性疾病的分子原因，其中免疫系統(tǒng)攻擊人體自身的健康細胞。

這項發(fā)現(xiàn)于12月18日在Nature Communications上發(fā)表，它提高了人們對蛋白質(zhì)在幾種自身免疫性疾病中的作用的認識，包括Singleton-Merten綜合征(SMS)，Aicardi-Goutières綜合征，家族性凍瘡狼瘡，蛋白酶體相關(guān)的自身炎癥綜合征以及許多其他涉及不當(dāng)?shù)淖陨砻庖咝约膊　?Scripps Research佛羅里達校區(qū)分子醫(yī)學(xué)系教授兼聯(lián)合主席Patrick Griffin博士說，他對干擾素有一定的刺激作用。

干擾素是我們防治病原體前線的關(guān)鍵組成部分。干擾素之所以得名，是因為它確實干擾了病毒復(fù)制自身的能力。免疫系統(tǒng)依賴于稱為RIG-I的基因，維基酸誘導(dǎo)基因-I的縮寫，用于在遇到某些病毒標(biāo)記時發(fā)出干擾素的信號。RIG-I必須確定這些標(biāo)記是外來的還是來自它自己的身體?？茖W(xué)家們精確地證明了分子校對系統(tǒng)中的錯誤如何導(dǎo)致混亂并產(chǎn)生失控的干擾素信號，從而引發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)展。

“我們發(fā)現(xiàn)的RIG-I介導(dǎo)的RNA校對的這種失調(diào)的分子機制可能有助于我們理解和治療SMS和其他自身免疫性疾病，”博士助理杰杰博士說，他是該研究的第一作者和共同作者。

美國國立衛(wèi)生研究院估計有超過2000萬美國人患有自身免疫性疾病。它們包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，炎癥性腸病，多發(fā)性硬化癥，狼瘡，1型糖尿病以及其他許多疾病。對于這種疾病，很少有安全有效的治療方法，主要是因為對它們?nèi)绾萎a(chǎn)生和持續(xù)的了解很少。

這對于SMS來說是如此，這種情況非常罕見，只有少數(shù)病例在醫(yī)學(xué)文獻中有所描述?；颊咴趦和缙陂_始出現(xiàn)嚴(yán)重的骨骼，心臟，肌肉和皮膚問題，這主要是由于過度活躍的免疫系統(tǒng)引起的慢性炎癥。科學(xué)家的目的是了解兩個與SMS相關(guān)的RIG-I突變?nèi)绾巫罱K觸發(fā)自身免疫。

大多數(shù)病毒都有由核糖核酸或RNA組成的基因，這是一種密切的DNA化學(xué)表親。RIG-I作為病毒RNA的早期預(yù)警檢測器，能夠觸發(fā)廣泛的抗病毒免疫反應(yīng)，包括干擾素釋放?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)RIG-I突變導(dǎo)致傳感器蛋白即使遇到非病毒的“自身”RNA也會激活。該研究的目的是發(fā)現(xiàn)這種情況的分子細節(jié)。

RIG-I是一種具有柔性元素的大蛋白質(zhì)，因此很難用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進行研究。但格里芬已經(jīng)幫助開創(chuàng)了一種名為氫 - 氘交換質(zhì)譜(HDX-MS)的先進技術(shù)，該技術(shù)使科學(xué)家能夠分析這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)。對于這項研究，他和他的團隊將HDX-MS應(yīng)用于正常和突變的RIG-I，并且基本上解決了這些突變?nèi)绾螌?dǎo)致自我和病毒RNA之間的區(qū)分失敗的謎團。

科學(xué)家已經(jīng)知道RIG-I有一個特定的部分，它主要覆蓋和隱藏。當(dāng)RIG-I遇到并識別病毒RNA時，該片段應(yīng)該短暫地開放，因此可用于結(jié)合另一種稱為MAVS的蛋白質(zhì)，這是一種觸發(fā)免疫反應(yīng)的事件。Griffin及其同事發(fā)現(xiàn)，兩種短鏈接的突變，以微妙的不同方式，導(dǎo)致RIG-I的這一關(guān)鍵部分被卡住 - 使其更有可能與MAVS結(jié)合并引發(fā)免疫反應(yīng)。

科學(xué)家現(xiàn)在正在利用他們的數(shù)據(jù)試圖尋找一種靶向突變體RIG-I的方法，以阻止其對MAVS的不適當(dāng)信號，從而減輕其引起的自身免疫。

Griffin說，這種對RIG-I功能障礙的新的詳細了解不僅可以提供對更常見的自身免疫性疾病起源的見解，它還闡明了RIG-I如何正常檢測病毒，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的抗病毒藥物。