高血壓治療的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

發(fā)表時(shí)間：2015-08-24T09:41:04.670Z來源：《健康前沿》2015年9月作者：

[導(dǎo)讀]改變對(duì)高血壓傳統(tǒng)認(rèn)識(shí),對(duì)于評(píng)價(jià)高血壓治療手段,重新評(píng)價(jià)降壓藥物和研發(fā)新藥有重要意義。

摘要：在高血壓百年的認(rèn)識(shí)過程中,高血壓不再被認(rèn)為是局限于心血管系統(tǒng)受累的疾病,而是多種心血管危險(xiǎn)因素聚集、遺傳的綜合征,可稱

之為高血壓綜合征。改變對(duì)高血壓傳統(tǒng)認(rèn)識(shí),對(duì)于評(píng)價(jià)高血壓治療手段,重新評(píng)價(jià)降壓藥物和研發(fā)新藥有重要意義。

關(guān)鍵詞：高血壓；抗高血壓藥物；應(yīng)用現(xiàn)狀；研究進(jìn)展

1前言

高血壓是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素之一，長(zhǎng)期高血壓將引發(fā)多個(gè)靶器官損傷疾病，如：冠心病、心力衰竭、中風(fēng)、外周血

管病以及腎臟損害，其危害更甚于高血壓病本身，因此，有效控制血壓是防治高血壓病及靶器官損傷的關(guān)鍵。世界范圍內(nèi)大約10億人正在

受到高血壓病的困擾[[張紅平，史海霞，薛永亮，等?？垢哐獕翰≈兴幍难芯窟M(jìn)展[J]。時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2010,21（6）：1489-1490。]]。根

據(jù)2002年調(diào)查數(shù)據(jù)，我國(guó)＞18歲高血壓患病率為18.8％，估計(jì)目前我國(guó)約有2億高血壓患者，每10個(gè)成年人中就有2人患有高血壓，

約占全球高血壓人數(shù)的1/5[[劉立生，昊兆蘇，朱鼎良。中國(guó)高血壓防治指南[M]。第三版。北京：人民衛(wèi)生出版社，2011,5-6。]]。因此研

究抗高血壓藥物有著很大的市場(chǎng)潛力和發(fā)展前景，本文主要針對(duì)近年來抗高血壓藥物的研究進(jìn)展通過網(wǎng)絡(luò)調(diào)查搜索作簡(jiǎn)要綜述。

高血壓病是指以動(dòng)脈血壓升高，常伴有心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變?yōu)樘卣鞯娜硇约膊?。血壓有兩種，收縮壓和

舒張壓，分別為心臟跳動(dòng)時(shí)肌肉收縮或舒張時(shí)的測(cè)量值，正常靜息血壓范圍為收縮壓100–140毫米汞柱mmHg（最高讀數(shù)）和舒張壓60–90

毫米汞柱mmHg（最低讀數(shù)）。血壓持續(xù)等于或高于140/90毫米汞柱mmHg時(shí)，可診斷為高血壓。高血壓病的常見癥狀為眩暈、頭痛、心

悸、后頸部疼痛、后枕部或顳部搏動(dòng)感，還有的表現(xiàn)為神經(jīng)官能癥癥狀如失眠，健忘或記憶力減退、注意力不集中、耳鳴、情緒易波動(dòng)或

發(fā)怒以及神經(jīng)質(zhì)等[[張芝蘭。高血壓病古今中醫(yī)文獻(xiàn)的整理與研究[J]。2006。]]。高血壓病因不明，稱之為原發(fā)性高血壓，占總高血壓患

者的95%以上。繼發(fā)性高血壓是繼發(fā)于腎、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高血壓，多為暫時(shí)的，在原發(fā)的疾病治療好了以后，高血壓就會(huì)慢慢

消失。

抗高血壓藥根據(jù)作用部位和作用機(jī)制的不同分為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、Ca2+通道阻滯劑、利尿藥、交感神經(jīng)抑制藥、血管擴(kuò)張藥

等。總的作用或者是降低心肌收縮力，或者是降低外周血管阻力，或者是減少血容量，使動(dòng)脈血壓下降，治療高血壓。

2高血壓的研究歷史

中醫(yī)古文獻(xiàn)中無高血壓病的名稱，但有關(guān)高血壓病癥狀的記載，散見于“眩暈”、“頭痛”、“肝陽(yáng)”、“肝風(fēng)”、“中風(fēng)”等論述中。如《素問·

至真要大論》說：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝?！薄吨T病源候論》說：“肝氣勝為血有余，則病目赤善怒，逆則頭暈，耳聾不聰。中醫(yī)治療高血壓

病雖降壓效果不如西藥快，但其具有多靶點(diǎn)、全身兼顧、提高患者生存質(zhì)量的特點(diǎn)。

而最早的利用高血壓機(jī)理制造的降壓藥始于1948年，這類藥物主要通過減少鈉和體液潴留，降低血容量而使血壓下降。這類藥被統(tǒng)稱

為利尿降壓藥。其中最主要的是噻嗪類，有氫氧噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮等。它們能減輕左心室肥大（LVH）。此外還有吲達(dá)帕胺，它不屬

于噻嗪類，它除利尿作用外，尚有鈣離子拮抗作用。近30多年來以雙氫克尿噻為主的噻氫類利尿劑一直是降壓藥物的主要藥物之一。[[張

文。治療高血壓藥物的發(fā)展歷史[J]。中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2008，(3)：33-36。]]

3高血壓藥物的現(xiàn)狀

3．1腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

腎素-血管緊張素系統(tǒng)由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、血管緊張素及其相應(yīng)受體構(gòu)成。在多種因素作用下，腎素釋放增

加，作用于血管緊張素原，使其生成10肽化合物血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）；血管緊張素Ⅰ在ACE的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。此外血管緊

張素Ⅱ也可經(jīng)糜蛋白酶、組織蛋白酶G的作用轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ能增加外周血管阻力，升高血壓。血管緊張素Ⅱ與效應(yīng)

器細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、藥理特性與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的不同，對(duì)血管緊張素受體（AT）進(jìn)行分

裂，現(xiàn)已確定的有AT1、AT2、AT3和AT4[[HillaertS,deBeerTRM,vandenBosscheW,zationandvalidationofamicellar

electrokineticchromatographicmethodfortheanalysisofseveralangiotensin-Ⅱ-receptorantagonists[J].JournalofChromatography

A,2003,984:135-146.]]。血管緊張素Ⅱ的絕大多數(shù)作用是由AT1受體介導(dǎo)的[[鄭幼蘭,林建峰,朱惠,等?？垢哐獕核幬镅芫o張素Ⅱ的1

型受體阻斷劑研究進(jìn)展[J]。海峽藥學(xué),2003,15(3):1-5。]][[何敏，王秋海，孫愛國(guó)?？垢哐獕核幬飸?yīng)用進(jìn)展[J]。衛(wèi)生職業(yè)教育，2005,23

（3）：103。]]，而有關(guān)AT2-4受體介導(dǎo)的生理功能至今尚不清楚。

目前可供臨床使用的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥有兩類：血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（AT1受體阻斷藥）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

（ACEI）。這是目前最重要的兩類抗高血壓藥物[[WrighrCI,Van–BurenL,KronerCI,medicinesasdiuretics:Areviewofthe

scientificevidence[J].JournalofEthnopharmacology,2007,114(1):1-31.]]。

AT1受體阻斷藥的不良反應(yīng)較少，而ACEI則有首劑低血壓、咳嗽、急性腎功能衰竭、血管神經(jīng)性水腫、高血鉀和低血糖等不良反應(yīng)。

3．2Ca2+通道阻滯劑

血管平滑肌細(xì)胞的收縮有賴于細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，若抑制了Ca2+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，則可使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度下降。Ca2+通道阻滯

藥通過阻滯Ca2+通道，使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+總量減少，導(dǎo)致小動(dòng)脈平滑肌松弛，外周阻力降低，血壓隨之下降。外周阻力下降的同時(shí)刻

激活壓力感受器介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮。[[薛全福,王振綱。鈣通道不同分型與亞基和抗高血壓藥物的關(guān)系[J]。中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2008,24(5):

569-572。]]

Ca2+通道阻滯劑主要有三類：1、苯烷胺類以維拉帕米為代表2、苯丙硫氮雜卓類，以地爾硫卓為代表3、二氫吡啶類，以硝苯地平為

代表。有報(bào)道認(rèn)為，二氫吡啶類Ca2+通道阻滯劑尚能引起血管內(nèi)皮NO釋放而間接發(fā)揮降壓作用。[[黃樹松。高血壓病的藥物治療進(jìn)展[J]。

中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘。內(nèi)科學(xué)，2005,26（2）：225-228。]][[尹清茹。高血壓的現(xiàn)代藥物治療[J]。中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2006,9（6）：134-

135。]][[馮建輝，周俊亮。高血壓藥物治療進(jìn)展[J]?，F(xiàn)代診斷與治療，2007，18（1）：63-64。]]

Ca2+通道阻滯劑的不良反應(yīng)[[陳慶英,劉國(guó)樹。常用抗高血壓藥物的不良反應(yīng)及處理[J]。藥物不良反應(yīng)雜志,2004,6(1):22-27。]]主要有皮膚發(fā)紅、頭昏、惡心、便秘、肢端組織水腫等。

3．3利尿藥

利尿藥除具有利尿作用外，還具有良好的降壓作用，可單用于輕度高血壓，也可與其他降壓藥合用于中、重度高血壓。其中以噻嗪類

最常用[[王紅勤?？垢哐獕核幍难芯窟M(jìn)展[J]。疾病監(jiān)測(cè)與控制雜志，2013,7（1）：35-38。]]，其具有口服有效、降壓作用溫和、長(zhǎng)期用藥

很少產(chǎn)生耐受性、可加強(qiáng)降壓藥的降壓作用等優(yōu)點(diǎn)。目前認(rèn)為其作用機(jī)制為：1、初期用藥：通過排鈉利尿，使得有效血容量減少，心輸出

量減少而降壓。2、長(zhǎng)期用藥：因利尿排鈉，使得血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+減少，經(jīng)Na+-Ca2+交換機(jī)制，細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少；同時(shí)由于血管壁

擴(kuò)血管物質(zhì)如緩激肽、前列腺素等生成增多，且對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低，使得血管平滑肌舒張，血壓下降。

利尿藥會(huì)使血管收縮和心率增快，后負(fù)荷增加和直接刺激心肌作用，則使心肌作功負(fù)荷和耗氧量增加，噻嗪類利尿藥可引起高血糖、

低血鉀、低血鈣、低血鎂，使血漿TC、TG和LDL增高，HDL濃度降低，促使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展加速，因而導(dǎo)致冠心病危險(xiǎn)增加。[[徐仲

戍，徐長(zhǎng)發(fā)。高血壓的新概念和抗高血壓藥物應(yīng)用的選擇[J]。安慶醫(yī)學(xué)，1997,18（3）：35-36。]]

3．4交感神經(jīng)抑制藥

交感神經(jīng)抑制藥分為中樞性抗高血壓藥、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥、α受體阻斷藥、β受體阻斷藥等。1、中樞性抗高血壓藥通

過使交感神經(jīng)活性下降從而使心率減慢，心輸出量及外周阻力降低來使血壓下降[[宋澄清，饒永紅，程淑紅，等?？垢哐獕核幬锏难芯窟M(jìn)展

[J]。醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，1998，17（1）：23。]]。2、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥通過導(dǎo)致腎上腺素能神經(jīng)末梢無法正常釋放遞質(zhì)來降低血

壓，因不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已少用。但習(xí)慣上，傳統(tǒng)的復(fù)方制劑中仍含有利血平這種代表藥。3、α受體阻斷藥主要通過選擇性阻斷突觸后膜

α1受體，從而使容量血管和阻力血管擴(kuò)張，外周阻力下降，回心血量減少，血壓下降。4、β受體阻斷藥主要通過作用于腎、心、腦等使腎

素釋放下降、心輸出量下降、外周交感張力下降，引起外周阻力下降，從而使得血壓下降。

3．5血管擴(kuò)張藥

3．5．1直接擴(kuò)血管藥

本類藥物能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動(dòng)力學(xué)異常。本類藥物不抑制交感神經(jīng)活性，不引起體位

性低血壓。久用后，神經(jīng)內(nèi)分泌及自主神經(jīng)反射作用能抵消藥物的降壓作用，其中主要有：1、激活交感神經(jīng)，使心排出量和心率增加，從

而增加心肌耗氧量，對(duì)有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈功能不全或心臟貯備力差者則易誘發(fā)心絞痛。2、增強(qiáng)血漿腎素活性，導(dǎo)致循環(huán)中血管緊張素含量增

加而使血壓上升，以上缺點(diǎn)可合用利尿藥及β受體阻斷藥加以糾正。

3．5．2鉀通道開放藥

鉀通道幾乎存在于所有細(xì)胞中，是一類細(xì)胞膜離子通道。目前已發(fā)現(xiàn)有10余種亞型，具有多種重要功能如維持細(xì)胞的膜電位，調(diào)節(jié)細(xì)

胞自主活動(dòng)、興奮性及動(dòng)作電位等。鉀通道開放藥是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型舒張血管平滑肌的藥物，目前主要用于高血壓的治療。

鉀通道開放藥能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞膜鉀通道開放，細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流增加，使細(xì)胞膜超極化而致使電壓依賴性Ca2+通道不能開放，

Ca2+內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛，血管舒張，血壓下降。已知作用于血管平滑肌的鉀通道開放藥，多數(shù)是通過作用于K+ATP通道而發(fā)揮其

降壓作用的。

4高血壓的治療趨勢(shì)

高血壓患者在服用降壓藥物時(shí)，不只是服用藥物，還應(yīng)遵循以下用藥原則：1、改變生活方式：如低鹽低脂飲食、適當(dāng)體育運(yùn)動(dòng)、減

肥、戒煙酒；2、盡量只用一種降壓藥物控制血壓、聯(lián)用時(shí)應(yīng)由小劑量開始，達(dá)到最佳目標(biāo)血壓水平時(shí)，再改用維持量維持；3、個(gè)體化治

療：根據(jù)年齡、性別、合并癥及危險(xiǎn)因素的不同而選擇不同種類的藥物；4、終身服藥，不要隨意更換藥物；5、掌握并發(fā)癥的用藥原則

[[LawMR,MorrisJK,WaldHJ,loodpressureloweringdrugsinthepreventionofcardiovasculardisease:meta–analysisof

147randomisedtrialsinthecontextofexpectatifromprospectiveepidemiologicalstudies[J].BMJ,2009,338:1665.]]。[[舒永華,肖文星.

高血壓藥物治療的新進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2012,20(3):385-386.]]

個(gè)體化治療是20世紀(jì)90年代治療高血壓的特點(diǎn)，主要是根據(jù)患者的年齡、性別、種族、同時(shí)患有的疾病和接受的治療等情況，使治療個(gè)體

化，讓患者得到最佳的抗高血壓治療，要防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，控制其他危險(xiǎn)因子（如高脂血癥、糖尿病、吸煙等），逆轉(zhuǎn)靶器官的

損傷，維持和改善患者的生活質(zhì)量，降低心血管的發(fā)病率及死亡率等。

醫(yī)生應(yīng)對(duì)每一位患者進(jìn)行個(gè)體化治療，根據(jù)其具體情況選擇初始治療和維持治療藥物。首先要掌握藥物治療的禁忌證和適應(yīng)證，根據(jù)

病情和患者意愿選擇適合該患者的藥物；治療中應(yīng)定期隨訪患者，了解降壓效果和不良反應(yīng)，以進(jìn)行劑量個(gè)體化。如可樂定、普萘洛爾、

肼屈嗪等藥物的治療量可相差數(shù)倍，所以也應(yīng)根據(jù)療效好、不良反應(yīng)少的原則，為每位患者選擇最佳劑量。

必須指出，現(xiàn)有的抗高血壓藥物長(zhǎng)期單獨(dú)使用后常會(huì)失敗，所以臨床常采用聯(lián)合用藥以增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[[劉海洲，肖

強(qiáng)，王志萍，等。抗高血壓藥物研究及新進(jìn)展[J]?；た萍际袌?chǎng)，2008，31（6）：31-33。]][[胡大一。2007年ESH/ESC高血壓治療指南-

聯(lián)合治療是提高高血壓控制率的重要策略。臨床薈萃，2007,22（23）：1673。]]。合理使用抗高血壓藥物，不僅可以降低過高的血壓，

改善癥狀，而且可以延緩血壓持續(xù)升高引起的心、腦、腎等重要臟器的病理變化過程，防止和降低高血壓并發(fā)癥（如腦卒中、冠心病、糖

尿病等）所致的病死率和病殘率。

聯(lián)合治療的原則[[占伊揚(yáng)，姜瀟，黃峻，等?？垢哐獕核幬镞z傳學(xué)研究進(jìn)展[J]。中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2007，10（4）：329-332。]]是：1、

選擇藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)上可以互補(bǔ)的藥物；2、避免聯(lián)合應(yīng)用降壓原理相近的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯

劑，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）和β受體阻滯劑；3、聯(lián)合治療應(yīng)較單藥治療提高療效，加強(qiáng)靶器官保護(hù)；4、減少及抵消不良反應(yīng)；

5、長(zhǎng)效和長(zhǎng)效藥物聯(lián)合應(yīng)用；6、簡(jiǎn)化治療方法，盡可能降低費(fèi)用。

依據(jù)DASH原則，WHOISH1999年主張合理的藥物聯(lián)合方案[[吳江?？垢哐獕核幬锫?lián)合用藥研究進(jìn)展[J]。中國(guó)藥事，2012,26（1）：

80-83。]]如下：1、利尿劑和ACEI或ARB；2、利尿劑和β受體阻滯劑；3、β受體阻滯劑和雙氫吡啶鈣拮抗劑；4、鈣拮抗劑和ACEI或

ARB；5、β受體阻滯劑和α受體阻滯劑。

然而，在過去的幾十年與高血壓病斗爭(zhēng)的過程中，專家們發(fā)現(xiàn)，單純的降低血壓是不夠的。高血壓治療的最終目標(biāo)應(yīng)該是減輕或逆轉(zhuǎn)患者

的終末器官損傷，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。

另外要說明的是，高血壓的治療不是醫(yī)生單方面的工作，患者自身的配合更是重中之重。有調(diào)查顯示[[楊會(huì)敏,郭秀梅。高血壓藥物用

于高血壓患者的不良反應(yīng)及影響因素[J]。中國(guó)醫(yī)藥指南,2013(31)。]]，高血壓患者用藥規(guī)律者為28.99%，用藥不規(guī)律者為60.92%，未服

用降壓藥物者為10.10%。文化程度高者用藥好于文化程度低者，城鎮(zhèn)患者好于農(nóng)村患者，有并發(fā)癥者明顯好于無并發(fā)癥者，有癥狀者明顯

好于無癥狀者，年齡越大服藥情況越好，有危險(xiǎn)因素者好于無危險(xiǎn)因素者。因此，在做好高血壓患者藥物專案管理及隨訪指導(dǎo)合理用藥，有效控制血壓及減少不良反應(yīng)之外，還應(yīng)加強(qiáng)高血壓疾病的健康教育宣傳，了解高血壓疾病知識(shí)，使患者能有足夠的重視，才能讓治療落

到實(shí)處。

5總結(jié)

高血壓是心腦血管病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。積極尋找理想的抗高血壓藥物和研究有效、合理的治療方案迫在眉睫。隨著對(duì)高血壓發(fā)病

機(jī)制研究的不斷深入，抗高血壓藥物的研制正在由單純的降低血壓向改善高血壓并發(fā)癥轉(zhuǎn)變，新一代理想的抗高血壓藥物應(yīng)該具有長(zhǎng)效、

高效、選擇性高、平穩(wěn)降壓、逆轉(zhuǎn)心腦血管重構(gòu)、保護(hù)靶器官、療效好、不良反應(yīng)少、患者容易耐受和提高患者生活質(zhì)量等特點(diǎn)，并可通

過改變劑型，增加藥物的親和力、聯(lián)合用藥和遵守藥物治療原則等方法，來增加其臨床療效和安全性。

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