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      研究表明 抑制蛋白酶可以改善IBD的治療
      
			
      
				2019-12-04 10:22:05
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      心血管研究中心(CSIC)的國(guó)家心血管研究中心(CNIC)和生物生物學(xué)中心(CIB)的科學(xué)家們已經(jīng)將MT1-MMP蛋白酶鑒定為治療炎癥性腸病的藥物的可能的未來(lái)靶點(diǎn)( IBD)。該研究由Alicia G Arroyo博士領(lǐng)導(dǎo)，今天發(fā)表在EMBO分子醫(yī)學(xué)中。研究表明，抑制這種蛋白酶可以改善IBD的治療。
      

      研究表明 抑制蛋白酶可以改善IBD的治療
      

      IBD是指分為兩類的一組慢性炎癥性疾?。嚎肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。與這些疾病相關(guān)的并發(fā)癥會(huì)影響腸道(腸梗阻，營(yíng)養(yǎng)缺乏等)和其他器官(皮膚，關(guān)節(jié)，眼睛，肝臟和膽囊的疾病等)。癥狀的出現(xiàn)是無(wú)法預(yù)測(cè)的，該疾病的特征在于緩解和復(fù)發(fā)期。在許多患者中，癥狀嚴(yán)重到需要住院和手術(shù)干預(yù)的程度。不幸的是，目前尚無(wú)普遍有效的治療IBD的方法。
      

      在結(jié)腸炎期間，腸道血管是通過(guò)人們不太了解的機(jī)制復(fù)制的。在這項(xiàng)新研究中，Arroyo博士的團(tuán)隊(duì)使用了顯微鏡技術(shù)和3D圖像分析來(lái)表征結(jié)腸炎小鼠模型中的這些復(fù)制事件。這些工具使科學(xué)家能夠證明在血管內(nèi)襯的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的MT1-MMP會(huì)阻止它們?cè)诎l(fā)炎的腸道中復(fù)制，從而降低結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。
      

      研究人員還研究了IBD期間血管復(fù)制的潛在機(jī)制。血管復(fù)制的第一階段是擴(kuò)張。一氧化氮是最有效的血管擴(kuò)張劑分子之一，作者發(fā)現(xiàn)MT1-MMP的催化活性對(duì)于一氧化氮的產(chǎn)生是必需的。
      

      為了研究MT1-MMP對(duì)體內(nèi)血管復(fù)制的影響，科學(xué)家檢查了供應(yīng)提睪肌的血管(覆蓋睪丸和精索)。這些血管可通過(guò)活體顯微鏡進(jìn)行分析。CNIC研究人員克里斯蒂娜·里烏斯(Cristina Rius)使用這項(xiàng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，缺乏MT1-MMP的小鼠的提睪血管對(duì)血管擴(kuò)張劑的治療無(wú)法完全擴(kuò)張。在供應(yīng)腸道的血管中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。
      

      作者還發(fā)現(xiàn)，MT1-MMP“切割”了蛋白質(zhì)血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP1)，產(chǎn)生了與細(xì)胞粘附受體整聯(lián)蛋白αvβ3結(jié)合的TSP1片段。產(chǎn)生的整聯(lián)蛋白激活觸發(fā)一氧化氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血管復(fù)制。
      

      這一發(fā)現(xiàn)具有潛在的臨床意義。“研究表明輕度IBD患者的TSP1循環(huán)水平高于正常水平，這可能是該疾病的有用生物標(biāo)志物，” Arroyo評(píng)論道。
      

      此外，第一作者Sergio Esteban描述了該團(tuán)隊(duì)如何“通過(guò)施用抑制MT1-MMP蛋白酶作用的抗體或阻斷TSP1-αvβ3結(jié)合的TSP1肽來(lái)減少結(jié)腸炎小鼠的血管重復(fù)。該結(jié)果建立了MT1 -MMP-TSP1-αvβ3整聯(lián)蛋白途徑作為一種新的治療靶點(diǎn)，特別是對(duì)于不太嚴(yán)重的IBD形式。”
      

      最后，該團(tuán)隊(duì)與CNIC生物信息學(xué)部門的FernandoMartínez合作，建立了計(jì)算機(jī)模型，以預(yù)測(cè)TSP1中的MT1-MMP切割位點(diǎn)。該模型將用于篩選能夠阻斷TSP1裂解的分子。
      
			

			
        
      
			
      
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