與其他科學(xué)突破相比，疫苗和抗微生物劑在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和延長人類平均壽命方面所做的貢獻(xiàn)更大。然而，傳染病仍居世界首位。1兒童和年輕人死亡的主要原因。

如今，隨著寨卡病毒，埃博拉病毒，SARS，結(jié)核病等新出現(xiàn)的流行威脅，抗菌素耐藥性的大量增加以及開發(fā)新的抗菌藥物和療法的時間和成本，科學(xué)家們擔(dān)心尋找超越傳染病的新方法。

解決此問題的一種令人興奮的方法是使用預(yù)測性組織培養(yǎng)模型，該模型可以更準(zhǔn)確地反映我們自己的身體對病原體的反應(yīng)。

以往缺乏這種復(fù)雜模型的方法大大降低了從宿主和病原體角度了解傳染病的能力。能夠更好地預(yù)測人類對感染的反應(yīng)的組織模型開發(fā)的核心是，對人體中細(xì)胞和組織在三維(3-D)環(huán)境中的功能的理解。因此，必須以對病原體在體內(nèi)遇到的3-D組織微環(huán)境相同的認(rèn)識來開發(fā)在實驗室中制作的基于細(xì)胞的組織模型。

盡管這一研究概念早已被癌癥和再生醫(yī)學(xué)界所認(rèn)可，但傳染病界卻進(jìn)展緩慢。

現(xiàn)在，美國亞利桑那州立大學(xué)生物設(shè)計學(xué)院的一個團(tuán)隊報告說，在近二十年前，它首先開發(fā)和應(yīng)用3-D組織模型來研究細(xì)菌感染性疾病，并率先采用3-D組織模型作為研究傳染性疾病的新范例。他們在3-D腸道模型開發(fā)方面的最新進(jìn)展。

這項新的研究是亞利桑那州立大學(xué)與美國宇航局約翰遜航天中心之間的一項合作，由美國亞利桑那州立大學(xué)生物設(shè)計研究所研究員，生命科學(xué)學(xué)院教授謝麗爾·尼克森領(lǐng)導(dǎo)。

他們的共同目標(biāo)是開發(fā)更現(xiàn)實的腸道組織模型來抵抗沙門氏菌，沙門氏菌是導(dǎo)致全球食物中毒和系統(tǒng)疾病的主要原因，許多種類導(dǎo)致嚴(yán)重甚至是致命的感染，經(jīng)濟(jì)影響達(dá)數(shù)十億美元。

尼克森說：“我們設(shè)計了先進(jìn)的3-D共培養(yǎng)模型，以整合在腸道中發(fā)現(xiàn)的重要免疫防御細(xì)胞類型即巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞是沙門氏菌在感染過程中靶向的關(guān)鍵細(xì)胞，對于其致病潛力至關(guān)重要。”研究的通訊作者。巨噬細(xì)胞與上皮細(xì)胞的結(jié)合可以在感染過程中評估不同細(xì)胞類型的協(xié)同作用，從而可以在更生理相關(guān)的背景下研究宿主與病原體的相互作用。

本研究中使用的沙門氏菌菌株包括引起腸胃炎和危及生命的血液感染的菌株，包括耐多藥性沙門氏菌菌株D23580(屬于一組鑒定為ST313的沙門氏菌分離株)，這些菌株導(dǎo)致毀滅性侵襲性血流感染流行撒哈拉以南非洲。

這項研究延續(xù)了尼克森團(tuán)隊使用NASA生物反應(yīng)器技術(shù)的開創(chuàng)性工作，該技術(shù)開發(fā)的3D細(xì)胞基組織模型越來越復(fù)雜，可以更好地概括人類組織，以彌合傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)與當(dāng)前在傳染病研究中使用的動物模型之間的鴻溝。

這是首次將免疫細(xì)胞整合到使用NASA旋轉(zhuǎn)壁容器(RWV)生物反應(yīng)器開發(fā)的3-D腸道模型中，這是該共培養(yǎng)系統(tǒng)首次用于研究針對人類腸道的感染。

尼克森說：“因此，我們的共培養(yǎng)模型提供了一種了解腸道腸道疾病發(fā)病機(jī)理的強(qiáng)大新工具，并且可能導(dǎo)致意外的發(fā)病機(jī)理和治療靶點，而以前使用其他腸細(xì)胞培養(yǎng)模型并未觀察到或不了解這些靶點。”

除了建立3D結(jié)構(gòu)和包含免疫細(xì)胞外，在建立更好的感染組織模型時還必須考慮組織微環(huán)境的其他復(fù)雜因素。這些因素包括物理力，例如細(xì)胞表面上的流體流動以及不同的氧氣水平。這對于捕獲宿主與病原體之間復(fù)雜而動態(tài)的相互作用非常重要，這些相互作用決定了感染過程的結(jié)果。

為了將這些其他因素納入新的3-D共培養(yǎng)模型開發(fā)中，作者在腸道感染之前和期間遇到的不同氧氣水平(高和低)下培養(yǎng)了沙門氏菌，以更好地概括自然感染過程，并使用了動態(tài)生物反應(yīng)器技術(shù)在腸道中發(fā)現(xiàn)的生理液剪切水平下培養(yǎng)細(xì)胞。

首席研究員Barrila表示：“由于人體中所有復(fù)雜的因素會導(dǎo)致感染，因此要在實驗室中準(zhǔn)確模擬宿主-病原體相互作用的起始和進(jìn)展所涉及的所有步驟，這是研究人員面臨的真正挑戰(zhàn)。” -國際研究的作者，以及同事Jiseon Yang。

“通過在模型開發(fā)過程中利用NASA RWV生物反應(yīng)器產(chǎn)生的自然低流體剪切環(huán)境，并在感染過程中使用生理上相關(guān)的氧氣條件，我們已經(jīng)接近了實現(xiàn)我們最終創(chuàng)建復(fù)雜的3-D微環(huán)境最終目標(biāo)的幾步。 ”

為了在感染研究中測試這種新的共培養(yǎng)模型，尼克森(Nickerson)的團(tuán)隊用不同菌株的沙門氏菌挑戰(zhàn)了它，每種菌株都具有不同的宿主適應(yīng)性，抗生素抗性譜和疾病表型。

有趣的是，對于每個菌株，該新模型對不同類型沙門氏菌感染的反應(yīng)是非常不同的，因此證明了該模型根據(jù)其感染特征區(qū)分這些密切相關(guān)的病原體的能力。具體而言，觀察到細(xì)菌菌株在模型定植(粘附，侵襲和細(xì)胞內(nèi)存活)與上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)共定位模式之間存在重要差異。

“使用這種3-D多細(xì)胞體外宿主模型系統(tǒng)的一個重要優(yōu)勢是能夠可視化不同宿主細(xì)胞類型內(nèi)不同病原體的共定位模式。我相信這些平臺可以提高我們對各種腸溶性疾病的認(rèn)識具有傳染性(細(xì)菌性和病毒性)和非傳染性病因(IBS / IBD，藥物毒性等)的疾病。”

這些發(fā)現(xiàn)證明了該模型作為強(qiáng)大的新工具的價值，該工具整合了不同細(xì)胞類型的反應(yīng)以了解腸道發(fā)病機(jī)理。

尼克森團(tuán)隊現(xiàn)在致力于將復(fù)雜性進(jìn)一步構(gòu)建到他們的3-D組織模型中，以便逐層達(dá)到最終的目標(biāo)，即生長和完全模仿整個3-D器官，并向其中添加更多的免疫細(xì)胞。組合為研究人員提供了一系列用于研究健康和疾病的高級新工具。

尼克森補(bǔ)充說：“該領(lǐng)域的未來是無限的，我們?nèi)蕴幱趯W(xué)習(xí)如何建立更現(xiàn)實，更復(fù)雜的天然人體組織模型，以更好地了解宿主-病原體相互作用和傳染病機(jī)制的初期階段。這些發(fā)現(xiàn)迫切需要。超越傳染病的新疫苗和新藥物的開發(fā)。令人??振奮的是，傳染病界開始采用3-D 組織模型。”