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      DNA的3-D包裝調(diào)節(jié)細胞身份
      
			
      
				2019-05-21 10:12:55
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      控制細胞如何形成身份如肌肉細胞或神經(jīng)細胞的基本機制尚不完全清楚。包括癌癥在內(nèi)的多種疾病與細胞在成熟過程中沿著錯誤的發(fā)育途徑相關(guān)聯(lián)。來自賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院的一項新研究表明，干細胞分化為心肌(以及通過擴展其他細胞類型)的能力取決于基因組的哪些部分可用于激活，這是受控的通過DNA在細胞核中的位置。
      

      DNA的3-D包裝調(diào)節(jié)細胞身份
      

      “這項研究的基礎(chǔ)是了解細胞對分子線索作出反應的能力，以正確地成為一種或另一種細胞，”資深作者，心血管醫(yī)學助理教授Rajan Jain博士說。“我們想知道這是如何實現(xiàn)的，一步一步，因為干細胞能夠成為體內(nèi)的任何細胞類型，從而產(chǎn)生心肌細胞。”Jain和聯(lián)合資深作者，Penn Medicine執(zhí)行副院長兼首席科學官Jonathan A. Epstein博士本周在Cell發(fā)表了他們的研究結(jié)果。
      

      該研究還表明，知道如何控制細胞在成熟過程中分化的速度對再生醫(yī)學具有重要意義?；蚪M的某些區(qū)域無法表達，因為它們緊密地包裹在細胞核的內(nèi)膜上(椎板) )。這些隔離和沉默的DNA區(qū)域稱為Lamin Associated Domains，或LAD。該小區(qū)研究表明，外圍沉默DNA的特定區(qū)域有助于確定細胞的身份。例如，如果神經(jīng)細胞基因保持沉默為LAD，則它們不能表達，因此細胞不會成為神經(jīng)元。然而，如果心臟細胞基因被釋放并且可以表達，如在心臟發(fā)育期間發(fā)生的那樣，則那些細胞變成心肌。多年來，細胞生物學家已經(jīng)知道在內(nèi)核膜附近發(fā)現(xiàn)了一些DNA，但這種定位的功能尚不清楚。“我們的工作表明，細胞通過將難以接近的壁櫥存放在其成熟為另一種細胞類型所必需的關(guān)鍵基因和程序中來定義其身份，”Jain說。“換句話說，一個細胞是'誰'，因為它已經(jīng)沉默了'誰'不是。”Penn團隊發(fā)現(xiàn)一種名為組蛋白去乙?；?Hdac3)的表觀遺傳酶將DNA連接到核周邊。“我們問：這種精心設計的DNA可用性控制是否會導致細胞變成某種類型?”耆那說。當他們刪除Hdac3時干細胞在心臟細胞分化期間，它們不受限制的含有心臟特異性基因的DNA區(qū)域，允許這些基因被激活，從而導致早熟，過快的分化。
      

      “這項研究的意義深遠，”愛潑斯坦說。“控制細胞分化以制造心臟組織或其他細胞類型的速度的能力對于再生醫(yī)學具有重要意義。”此外，在包括癌癥在內(nèi)的許多疾病中，細胞表達通常不會發(fā)生的基因，從而改變其身份。
      

      該研究還探討了干細胞和發(fā)育生物學中稱為“能力”的經(jīng)典概念 - 細胞以特定方式對其環(huán)境作出反應的能力。例如，一些肺細胞對香煙煙霧的反應會變成癌癥，而另一些則不會。研究人員推測，這種差異可能是由于基因組區(qū)域可用于響應與香煙煙霧相關(guān)的化學物質(zhì)，或者因為在無核應答細胞中這些相同基因的不可用性被鎖定在核周邊的沉默區(qū)域。
      

      耆那教徒，愛潑斯坦和其他人正在努力確定核周邊的基因組域的變化，或者保留它們的分子系鏈是否是癌癥易感性的原因。這種方法也可以應用于其他疾病，例如由于椎板的遺傳性遺傳異常導致的幾種形式的肌營養(yǎng)不良，心力衰竭和過早衰老。“我們的目標是確定這些突變是否會導致DNA的異常束縛以及基因表達和疾病的變化。”
      

      在未來，研究人員計劃操縱DNA的空間組織以誘導細胞采用不同的身份，并詢問可能在與人體疾病相關(guān)的人類疾病中起什么作用，包括糖尿病，阿爾茨海默病，心力衰竭的形式和癌癥。該小組還在擴大他們的工作，以研究核膜組分突變的患者。
      
			

			
        
      
			
      
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