合成生物學(xué)是生命科學(xué)中最迷人的領(lǐng)域之一，坦率地說，考慮到過去幾年中生物學(xué)的技術(shù)成就，它很多。然而，從頭開始全面改造生物體或修飾細(xì)胞和微生物以應(yīng)對(duì)疾病的能力為醫(yī)學(xué)和人類開辟了野生的可能性。例如，工程細(xì)菌能夠智能地感知和應(yīng)對(duì)疾病狀態(tài)，從感染到癌癥，已經(jīng)成為合成生物學(xué)的一個(gè)有前景的焦點(diǎn)?；蚬こ坦ぞ叩目焖侔l(fā)展使研究人員能夠“編程”細(xì)胞以執(zhí)行各種復(fù)雜的任務(wù)。

考慮到這些數(shù)據(jù)，最近的研究發(fā)現(xiàn)許多細(xì)菌選擇性地在體內(nèi)定植腫瘤，促使科學(xué)家將它們設(shè)計(jì)為可編程載體，換句話說，生物“機(jī)器人”，以提供抗癌療法。研究人員還在開發(fā)新的“智能”藥物，通過編程細(xì)菌來解決其他疾病，如胃腸道疾病和感染。推進(jìn)這種“活體藥物”的關(guān)鍵是能夠確定最佳治療候選藥物。

然而，盡管目前的合成生物學(xué)工具可以產(chǎn)生大量的程序化細(xì)胞，但研究人員依賴基于動(dòng)物的測試極大地限制了可以測試的治療方法的數(shù)量和速度。事實(shí)上，為人類快速設(shè)計(jì)新療法的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過基于動(dòng)物的測試的吞吐量，從而成為臨床翻譯的主要瓶頸。此外，使用傳統(tǒng)的體外測試方式并不能準(zhǔn)確地概括體內(nèi)細(xì)胞環(huán)境 - 傾斜潛在的治療數(shù)據(jù)。

因此，哥倫比亞大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種系統(tǒng)，使他們能夠在一個(gè)培養(yǎng)皿中的微型組織內(nèi)研究數(shù)十到數(shù)百個(gè)程序性細(xì)菌，將研究時(shí)間從幾個(gè)月縮短到幾天。這項(xiàng)新研究的結(jié)果最近在PNAS上通過題為“ 在3D多細(xì)胞模型中快速篩選工程微生物治療 ”的文章發(fā)表。作為概念證明，研究團(tuán)隊(duì)專注于使用稱為腫瘤球狀體的微型腫瘤測試程序化抗腫瘤細(xì)菌。他們稱之為細(xì)菌球體共培養(yǎng)(BSCC)的技術(shù)的速度和高通量允許腫瘤球體內(nèi)的細(xì)菌穩(wěn)定生長，從而能夠進(jìn)行長期研究。

我們對(duì)BSCC的有效性感到非常興奮，并認(rèn)為它將真正加速臨床使用的工程細(xì)菌治療，”高級(jí)研究調(diào)查員Tal Danino博士解釋說，他是生物醫(yī)學(xué)工程助理教授。“通過結(jié)合自動(dòng)化和機(jī)器人技術(shù)，BSCC可以測試大型治療庫，以發(fā)現(xiàn)有效的治療方法。由于BSCC適用范圍廣泛，我們可以修改系統(tǒng)以測試人體樣本以及其他疾病。例如，它將幫助我們通過在盤子中創(chuàng)造患者的癌癥來個(gè)性化醫(yī)療，并快速確定針對(duì)特定個(gè)體的最佳療法。

哥倫比亞大學(xué)的研究人員知道，雖然許多細(xì)菌可以在腫瘤內(nèi)生長，因?yàn)槟抢锏拿庖呦到y(tǒng)減少，細(xì)菌會(huì)在身體免疫系統(tǒng)活躍的腫瘤外被殺死。受這種機(jī)制的啟發(fā)，他們尋找了一種抗菌劑，可以模仿細(xì)菌在球狀體外“殺死”效應(yīng)。因此，研究人員開發(fā)了一種方案，使用抗生素慶大霉素在球體內(nèi)生長類似于體內(nèi)腫瘤的細(xì)菌。使用BSCC，他們?nèi)缓笱杆贉y試了由各種類型的細(xì)菌，遺傳回路和治療有效載荷組成的各種程序化抗癌細(xì)菌療法。

v我們使用3D多細(xì)胞球體，因?yàn)樗鼈兏爬巳梭w中發(fā)現(xiàn)的條件，例如氧氣和營養(yǎng)梯度 - 這些不能在傳統(tǒng)的2D單層細(xì)胞培養(yǎng)中制造，”主要研究人員Tetsuhiro Harimoto指出，他是Danino的博士候選人。實(shí)驗(yàn)室。“此外，3D球體為細(xì)菌提供了足夠的空間來生活在其核心，就像細(xì)菌在體內(nèi)定植腫瘤一樣，這也是我們在2D單層培養(yǎng)中無法做到的事情。此外，制作大量3D球體并使其適應(yīng)高通量篩選非常簡單。“

該團(tuán)隊(duì)使用BSCC的高通量系統(tǒng)快速表征程序化細(xì)菌池，然后迅速縮小治療用途的最佳候選者。他們發(fā)現(xiàn)了一種有效的結(jié)腸癌治療方法，使用新型細(xì)菌毒素，θ毒素，并結(jié)合減毒細(xì)菌鼠傷寒沙門氏菌的最佳藥物傳遞基因回路。他們還發(fā)現(xiàn)了新的細(xì)菌療法組合，可以進(jìn)一步提高抗癌療效。

令人驚訝的是，當(dāng)研究人員將他們的BSCC結(jié)果與動(dòng)物模型中的結(jié)果進(jìn)行比較時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些模型中的細(xì)菌行為相似。他們還發(fā)現(xiàn)，他們的最佳候選藥物theta毒素比過去創(chuàng)造的療法更有效，證明了BSCC高通量篩選的力量。

展望未來，研究人員希望擴(kuò)大BSCC，以表征各種疾病的細(xì)菌治療方法，包括胃腸道疾病和感染。他們的最終目標(biāo)是在世界各地的診所使用這些新的細(xì)菌療法。