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      編輯和修復與微生物相關的基因突變的新策略
      
			
      
				2019-04-12 09:16:26
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      麻省大學醫(yī)學院的科學家已經(jīng)開發(fā)出一種策略，用于使用CRISPR / Cas9和很少使用的DNA修復途徑編輯和修復與微復制相關的特定類型的基因突變。在自然界中描述，這種可編程基因編輯方法克服了基因校正中先前的低效率。
      

      編輯和修復與微生物相關的基因突變的新策略
      

      “這就像擊中重置按鈕一樣，”分子，細胞和癌癥生物學教授Scot A. Wolfe博士說。“我們不需要添加任何校正遺傳物質，而是細胞將DNA重新拼接在一起，減去重復。這是基因校正的捷徑，具有潛在的治療吸引力。”
      

      微復制是染色體的變化，其中DNA的小片段被復制或復制。在某些基因中，當添加的核苷酸數(shù)量不能被3整除時，這些重復可能導致所謂的“移碼突變”。這改變了基因向蛋白質的翻譯，導致功能喪失。由微復制引起的移碼突變導致多達143種不同的疾病，包括肢帶肌營養(yǎng)不良，Hermansky-Pudlak綜合征和Tay-Sachs。
      

      Wolfe博士是Nature研究的共同研究者，是CRISPR / Cas9和其他基于可編程核酸酶的基因編輯方法的專家。大多數(shù)這些技術都需要在缺陷基因處產(chǎn)生DNA鏈斷裂并引入校正遺傳物質。將新序列插入斷裂中，并通過稱為同源定向修復途徑的細胞中發(fā)現(xiàn)的先天DNA修復機制進行修復。盡管在治療上有希望，但這種校正基因的方法可能是低效的并且具有其他技術挑戰(zhàn)。
      

      Wolfe和共同研究員Charles P. Emerson Jr.，博士，神經(jīng)學教授，麻省大學醫(yī)學院Wellstone肌肉營養(yǎng)不良中心主任，以及骨骼肌發(fā)育和肌肉營養(yǎng)不良專家，認為可能有更直接的方法糾正微復制引起的疾病。他們推斷如果微觀同源介導的末端連接(MMEJ)途徑可以被有效利用，而不是同源定向修復途徑，它將去除重復序列并恢復基因的功能序列。與其他細胞修復機制相比效率更低，更罕見，MMEJ途徑通常導致斷裂任一側的缺失，并且負責進行一小部分DNA修復 - 根據(jù)一些估計，不到10%。
      

      “TCAP基因微復制基因編輯的簡單性和高效性是一個非常激動人心的發(fā)現(xiàn)時刻，為LGMD 2G開發(fā)治療提供了獨特的機會，目前這種治療無法治愈，這已成為我們的直接目標，”艾默生說。艾默生博士有一個很有希望的疾病目標，用于評估這種編輯方法的可行性 - 由TCAP基因中的微復制引起的2G型束帶肌營養(yǎng)不良癥(LGMD2G)。艾默生和沃爾夫實驗室處理了LGMD2G患者產(chǎn)生的多能干細胞，其中含有Strestococcus pyogenesCas9(SpCas9)核酸酶，以在TCAP基因的微復制中心附近靶向DNA斷裂。正如他們預測的那樣，MMEJ修復機制刪除了一份微復制 - 有效地將DNA重新拼接在一起，效率非常高，遺漏了突變的遺傳物質并恢復了基因，從而能夠產(chǎn)生正常的TCAP蛋白。
      

      可能通過MMEJ核酸酶基因編輯處理的微復制導致多少種疾病?與小兒科副教授Christian Mueller博士合作，研究小組證實，與Hermanksy-Pudlak綜合征1型相關的HPS1基因中的微復制可在患者細胞中得到糾正。Oliver King博士，神經(jīng)學助理教授，然后開發(fā)了用于搜索人類基因組數(shù)據(jù)庫的計算工具，并且顯著地識別了可以使用他們的Cas9-MMEJ方法治療的與微復制相關的143種疾病。
      

      “從這個適度的開始，我們相信基于MMEJ的治療策略的簡單性，可靠性和有效性可能允許為許多目前無法治療的疾病開發(fā)基于核酸酶的基因校正療法，”Wolfe說。
      
			

			
        
      
			
      
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