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      研究人員確定了控制錯(cuò)誤折疊蛋白的重要參與者
      
			
      
				2019-03-28 09:11:53
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      研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，它可以標(biāo)記錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，阻止它們與細(xì)胞中的其他蛋白質(zhì)相互作用，并指導(dǎo)它們進(jìn)行處置。與Ruhr-Ubiversität的St. Josef醫(yī)院的神經(jīng)科以及Martinsried的Max Planck生物化學(xué)??研究所的同事合作，在波鴻魯爾大學(xué)的Konstanze Winklhofer教授的支持下，跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)確定了稱(chēng)為線(xiàn)性泛素鏈組裝復(fù)合物，簡(jiǎn)稱(chēng)Lubac，是控制細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的重要??參與者。
      

      研究人員確定了控制錯(cuò)誤折疊蛋白的重要參與者
      

      該小組希望找到治療神經(jīng)退行性疾病的新治療方法，如阿爾茨海默氏癥，帕金森氏癥或亨廷頓氏舞蹈病，所有這些都與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)有關(guān)。由波鴻分子細(xì)胞生物學(xué)系Konstanze Winklhofer教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在“The Embo Journal”上發(fā)表了報(bào)告;在線(xiàn)預(yù)覽2019年3月18日。
      

      蛋白質(zhì)復(fù)合物的新功能
      

      早期的研究表明，Lubac蛋白復(fù)合物調(diào)節(jié)由轉(zhuǎn)錄因子NF-kB介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)的信號(hào)通路。例如，可以招募Lubac通過(guò)與細(xì)胞中的細(xì)菌結(jié)合并激活NF-kB來(lái)觸發(fā)免疫應(yīng)答。
      

      “我們的研究顯示，該LUBAC系統(tǒng)具有以前未知的功能，” Konstanze的Winklhofer，誰(shuí)也優(yōu)秀魯爾探討溶劑化的集群成員說(shuō)RESOLV的簡(jiǎn)稱(chēng)。“看來(lái)Lubac認(rèn)為錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)是危險(xiǎn)的，并用線(xiàn)性遍在蛋白鏈標(biāo)記它們，從而使它們對(duì)神經(jīng)細(xì)胞無(wú)害。”與其對(duì)細(xì)菌的反應(yīng)不同，Lubac的這種功能與轉(zhuǎn)錄因子NF-kB無(wú)關(guān)。
      

      錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集體對(duì)細(xì)胞有毒，因?yàn)樗鼈儠?huì)干擾各種過(guò)程。例如，它們暴露出交互式表面，從而隔離和滅活對(duì)細(xì)胞必不可少的其他蛋白質(zhì)。該過(guò)程破壞神經(jīng)細(xì)胞的功能并可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
      

      防止蛋白質(zhì)相互作用
      

      研究小組現(xiàn)在使用亨廷頓蛋白解碼了上述機(jī)制，其錯(cuò)誤折疊引起亨廷頓氏病。通過(guò)將線(xiàn)性遍在蛋白鏈連接到聚集的亨廷頓蛋白上，聚集體可以屏蔽細(xì)胞中不需要的相互作用，并且可以更容易降解。正如研究小組所證明的那樣，在亨廷頓的患者中，Lubac系統(tǒng)受損。
      

      通過(guò)結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)方法并使用高分辨率顯微鏡(結(jié)構(gòu)照明超分辨率顯微鏡)獲得這些見(jiàn)解。
      

      機(jī)制適用于各種蛋白質(zhì)
      

      Lubac的保護(hù)作用不僅限于亨廷頓蛋白聚集體。研究人員還檢測(cè)到與蛋白質(zhì)聚集體相連的線(xiàn)性泛素鏈，這些聚合物在其他神經(jīng)退行性疾病中起作用，例如在肌萎縮側(cè)索硬化癥中。
      

      “線(xiàn)性遍在蛋白鏈的附著是一個(gè)高度特異的過(guò)程，因?yàn)橹挥幸环N蛋白質(zhì) - 即Lubac成分 - 可以介導(dǎo)它，”Konstanze Winklhofer解釋道。“基于這些見(jiàn)解，可以開(kāi)發(fā)出新治療方法的策略。”
      

      在未來(lái)的研究中，該團(tuán)隊(duì)打算識(shí)別影響線(xiàn)性泛素化的小分子，并測(cè)試它們是否對(duì)神經(jīng)變性有任何積極影響。Konstanze Winklhofer總結(jié)說(shuō)：“但在開(kāi)發(fā)藥物之前還有很長(zhǎng)的路要走。”
      
			

			
        
      
			
      
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