蝸牛和糖尿病之間的聯(lián)系可能并不明顯，但掠食性海洋蝸牛產(chǎn)生的毒液使猶他州大學(xué)的研究人員對(duì)胰島素的結(jié)構(gòu)和功能有了新的見解，這可能會(huì)導(dǎo)致人類糖尿病的快速作用治療方法的發(fā)展。海洋錐形蝸牛的毒液含有一種胰島素肽，可以抑制軟體動(dòng)物的魚類獵物。由猶他大學(xué)的Helena Safavi-Hemami博士領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，雖然不同種類的錐形蝸牛產(chǎn)生的胰島素分子缺乏人胰島素的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)鍵部分，但它們?nèi)匀荒軌蚪Y(jié)合并激活人類，小鼠和魚類。胰島素受體。體內(nèi)試驗(yàn)表明，蝸牛胰島素在兩種誘導(dǎo)糖尿病的臨床前模型中也降低了血糖。

猶他州衛(wèi)生大學(xué)生物化學(xué)助理教授，該團(tuán)隊(duì)的資深作者Safavi-Hemami說(shuō)：“這些蝸牛已制定出一種策略，用多達(dá)200種不同的化合物來(lái)?yè)舸蚝椭品鼈兊墨C物，其中一種是胰島素。”論文，發(fā)表在eLife。“我們時(shí)不時(shí)地從自然界和數(shù)百萬(wàn)年的進(jìn)化中學(xué)到一些獨(dú)特的東西。”研究人員在一篇題為“ 捕魚錐蝸牛毒液是脊椎動(dòng)物胰島素受體最小化配體的豐富來(lái)源 ”的論文中報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。

胰島素是一種胰腺激素，對(duì)維持葡萄糖的體內(nèi)平衡至關(guān)重要。缺乏胰島素分泌和/或?qū)σ葝u素不敏感可導(dǎo)致1型糖尿病(T1D)，這需要患者每天注射胰島素，或2型疾病，這也可能需要定期注射胰島素。人胰島素分子由通過(guò)二硫鍵連接的A鏈和B鏈組成。該結(jié)構(gòu)天然形成六聚體，其由六個(gè)胰島素二聚體的簇組成。但胰島素在這種聚集形式中沒有活性，并且當(dāng)皮下注射時(shí)，六聚體必須離解成其組成二聚體，然后分解成單體，然后才能激活胰島素受體。

這意味著注射的胰島素不會(huì)立即開始起作用來(lái)控制血糖。“...盡管經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，最好的速效胰島素制劑并不是真正的單體制劑，但仍需要15-90分鐘才能有效降低血糖，”作者解釋說(shuō)。這是因?yàn)閰⑴c胰島素分子二聚化的B鏈部分對(duì)于激活胰島素受體也是至關(guān)重要的，科學(xué)家們一直在努力開發(fā)沒有這部分分子的胰島素，但仍然有效。“到目前為止，如果沒有幾乎完全喪失生物活性，就不能去除B鏈的這個(gè)區(qū)域以產(chǎn)生速效類似物，”該團(tuán)隊(duì)補(bǔ)充說(shuō)。

海洋軟體動(dòng)物現(xiàn)在證明了如何解決這個(gè)問(wèn)題的寶貴見解。早在2015年，Safavi-Hemami的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)由捕魚錐蝸牛Conus geographus產(chǎn)生的毒液含有胰島素肽，缺乏B鏈的關(guān)鍵區(qū)域，負(fù)責(zé)胰島素二聚化和人胰島素受體參與，但仍然能夠激活人胰島素受體。

錐形蝸牛坐在等待獵物接近，然后將含胰島素的有毒毒液釋放到水中。胰島素迅速誘導(dǎo)危險(xiǎn)的低血糖 - 被稱為與毒液接觸的胰島素(或低血糖)休克魚。獵物被固定，蝸?？梢詮乃牟厣硖幊鰜?lái)并吞沒它的食物。

猶他大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組最近報(bào)告的研究調(diào)查了三種錐形蝸牛的毒液中發(fā)現(xiàn)的七種不同的胰島素序列： Conus geographus，C。tulipa和C. kinoshitai。令人驚訝的是，結(jié)果顯示，雖然每個(gè)物種產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)略有不同的胰島素分子，但它們都是快速作用的，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈鏈區(qū)域。“進(jìn)化可能是增加錐形蝸牛物種用于捕獵獵物的毒素分子的分子多樣性的驅(qū)動(dòng)力，”共同作者，猶他大學(xué)生物化學(xué)助理教授Danny Hung-Chieh Chou博士說(shuō)。

測(cè)試表明，錐形蝸牛毒液胰島素激活了胰島素受體并降低了斑馬魚和化學(xué)誘導(dǎo)糖尿病小鼠模型的血糖水平。進(jìn)一步的分析證實(shí)，盡管毒液胰島素結(jié)構(gòu)不包括人胰島素需要與其受體結(jié)合的關(guān)鍵B鏈區(qū)域，但它們能夠與人胰島素受體結(jié)合并激活受體信號(hào)傳導(dǎo)，盡管效力低于天然胰島素受體。人胰島素。“盡管缺乏這個(gè)區(qū)域，所有七種毒液胰島素都能結(jié)合并激活hIR-B [人胰島素受體的B同種型]并且能夠降低斑馬魚T1D模型中的血糖，”作者說(shuō)。有趣的是，

盡管研究人員的研究主要集中在僅由三種錐形蝸牛產(chǎn)生的毒液胰島素，但有數(shù)百種不同種類的海洋蝸牛。其中一些可能產(chǎn)生具有額外有利特性的替代毒液胰島素是可行的，例如血液中更好的穩(wěn)定性，結(jié)合其更快的作用可以幫助科學(xué)家設(shè)計(jì)新一代治療性胰島素。

他們建議說(shuō)：“我們的研究結(jié)果表明，錐形蝸牛已經(jīng)發(fā)展出多種激活脊椎動(dòng)物胰島素受體的策略，并為用于治療糖尿病的新型藥物的設(shè)計(jì)提供了獨(dú)特的見解。” “鑒于在芋螺屬中發(fā)現(xiàn)了大量物種(約800種，其中約有140種捕食魚類)，未來(lái)可能會(huì)從這些毒液中識(shí)別出具有獨(dú)特手術(shù)方式的額外胰島素，從而提供持續(xù)的設(shè)計(jì)受自然界啟發(fā)的新胰島素類似物的資源。“

“我們開始揭開錐形蝸牛的秘密，”Safavi-Hemami說(shuō)。“我們希望利用我們學(xué)到的東西找到治療糖尿病的新方法。”