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      基因調(diào)節(jié)蛋白的主要家族有藥物大小的口袋
      
			
      
				2019-01-11 10:22:44
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			  來(lái)源：
			
      
		
      
				
		
      
			
      稱為轉(zhuǎn)錄因子的整類蛋白質(zhì)通過(guò)與特定DNA序列相互作用來(lái)調(diào)節(jié)某些基因的活性，但制藥行業(yè)在很大程度上忽略了它，因?yàn)楹茈y設(shè)計(jì)和篩選針對(duì)它們的藥物。但是，Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的科學(xué)家們進(jìn)行的一項(xiàng)新研究表明，一組關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子實(shí)際上是“可以治療的”，其中包括一些可以靶向治療癌癥，代謝疾病或自身免疫疾病的轉(zhuǎn)錄因子。
      

      基因調(diào)節(jié)蛋白的主要家族有藥物大小的口袋
      

      “我們發(fā)現(xiàn)至少有7種bHLH-PAS蛋白質(zhì)具有藥物適合并保持緊密結(jié)合的口袋，”綜合代謝計(jì)劃教授，該研究的高級(jí)作者Fraydoon Rastinejad博士說(shuō)。“這有力地表明，該家族的所有成員都有相似但化學(xué)上獨(dú)特的可以結(jié)合藥物的裂縫。由于這些蛋白質(zhì)作為控制整個(gè)基因計(jì)劃的”主要監(jiān)管者“，針對(duì)這些目標(biāo)的藥物可能比傳統(tǒng)藥物具有更廣泛的影響。阻止單一酶。“
      

      在發(fā)表于eLIFE的新研究中，Rastinejad和他的實(shí)驗(yàn)室首先使用X射線晶體學(xué)確定了NPAS 1和NPAS 3蛋白的結(jié)構(gòu)，每種蛋白與其伴侶ARNT復(fù)合。所有三種蛋白質(zhì)都屬于bHLH-PAS 轉(zhuǎn)錄因子家族。NPAS1和NPAS3控制基因參與腦和脊髓發(fā)育。
      

      然后Rastinejad的團(tuán)隊(duì)將新結(jié)構(gòu)與其他四種bHLH-PAS蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行了比較，其中包括兩種先前已解決的蛋白，缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)1α和2α。在所有七種蛋白質(zhì)中，他們觀察到兩個(gè)相似大小且在結(jié)構(gòu)上定位的空腔，其中小分子可以適合。由于已知有三種bHLH-PAS轉(zhuǎn)錄因子與小分子相互作用，因此可以安全地假設(shè)這些口袋是整個(gè)bHLH-PAS家族的共同特征。
      

      雖然NPAS1和NPAS3基因的變異與包括自閉癥在內(nèi)的腦部疾病有關(guān)，但它們并不是明顯的藥物靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兊墓δ茉谠缒晟钪凶顬橹匾?。然而，已?jīng)提出調(diào)節(jié)其他bHLH-PAS蛋白的活性來(lái)治療幾種疾病。例如，使用藥物來(lái)阻斷HIF，這可以幫助細(xì)胞在幾乎沒(méi)有氧氣的情況下存活，可以阻止某些癌癥的生長(zhǎng)。改變時(shí)鐘晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器(CLOCK)和腦和肌肉ARNT樣蛋白1(BMAL1)的功能，可以保持細(xì)胞功能與晝夜節(jié)律同步，可以治療代謝問(wèn)題。并且控制T細(xì)胞分化的芳烴受體(AHR)是藥物緩解自身免疫疾病的潛在靶標(biāo)。
      

      “bHLH-PAS蛋白質(zhì)具有配體結(jié)合口袋的事實(shí)在于它們的結(jié)構(gòu)表明它們受到體內(nèi)天然存在的小分子的調(diào)節(jié)，”Rastinejad補(bǔ)充道。“這意味著我們還有很多東西要發(fā)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)錄因子。我們預(yù)計(jì)這項(xiàng)研究將激發(fā)許多研究，以找到它們的天然活化劑和抑制劑，并確定它們?nèi)绾斡绊懨糠N蛋白質(zhì)的活性。”
      
			

			
        
      
			
      
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