參與大腦發(fā)育的基因突變導(dǎo)致由麥吉爾大學(xué)和CHU Sainte-Justine研究中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了兩種新的神經(jīng)發(fā)育疾病。

在醫(yī)生無(wú)法診斷為什么來(lái)自魁北克市的兩個(gè)兄弟姐妹出現(xiàn)癲癇發(fā)作和神經(jīng)發(fā)育缺陷之后，出現(xiàn)了關(guān)于罕見(jiàn)疾病的第一個(gè)線索。絕望之下，孩子們的家人向蒙特利爾道格拉斯心理健康大學(xué)研究所的Carl Ernst尋求答案。

恩斯特也是麥吉爾精神病學(xué)系的教授，他的團(tuán)隊(duì)使用來(lái)自幼兒的收獲的皮膚細(xì)胞并“重新編程”他們以假設(shè)干細(xì)胞樣狀態(tài)誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(iPSC)。通過(guò)從iPSC制作神經(jīng)元并將它們與健康個(gè)體進(jìn)行比較，研究人員發(fā)現(xiàn)它們沒(méi)有正常發(fā)育。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在的罪魁禍?zhǔn)祝涸摷易鍞y帶ACTL6B突變 - 一種與神經(jīng)元發(fā)育有關(guān)的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子。

大約在同一時(shí)間，來(lái)自CHU Sainte-Justine研究中心的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家Philippe Campeau博士也在研究?jī)蓚€(gè)家族中發(fā)現(xiàn)的ACTL6B突變，這是他的同事Jacques Michaud博士和Elsa Rossignol博士領(lǐng)導(dǎo)的癲癇基因組研究的一部分。 。在免疫學(xué)和癌癥研究所的ACTL6B專家Julie Lessard的幫助下，Campeau博士正在繪制ACTL6B突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)相互作用的圖譜。在聽(tīng)到恩斯特教授關(guān)于他在ACTL6B上的工作的演講之后，也是蒙特利爾大學(xué)教授的坎波認(rèn)識(shí)到他們正在研究相同的突變，因此研究人員決定聯(lián)手研究這種疾病。

通過(guò)與10多個(gè)國(guó)家的同行接觸，他們很快在全世界發(fā)現(xiàn)了類似的孤立案例。

“當(dāng)我們知道我們正在研究一種新發(fā)現(xiàn)的遺傳性疾病時(shí)，”恩斯特實(shí)驗(yàn)室的博士生斯科特貝爾說(shuō)，他是“美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志”一項(xiàng)新研究的主要作者，詳細(xì)介紹了研究結(jié)果。

當(dāng)他們確定患有ACTL6B突變的患者時(shí)，研究人員注意到他們被分為兩個(gè)不同的組。第一個(gè) - 在ACTL6B中具有隱性突變(該基因的兩個(gè)拷貝都受到影響) - 患有癲癇和神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題。第二組 - 只有一個(gè)具有突變基因的拷貝 - 也存在神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題，但沒(méi)有發(fā)作癲癇發(fā)作。他們還表現(xiàn)出Rett綜合征中出現(xiàn)的語(yǔ)言延遲和手部刻板印象(由另一個(gè)表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的突變引起)。

“這非常令人驚訝，”Campeau博士的研究助理Justine Rousseau說(shuō)道，他進(jìn)行了蛋白質(zhì)相互作用研究。“它提供了非常有力的證據(jù)，表明實(shí)際上有兩種獨(dú)立的神經(jīng)遺傳疾病由同一基因ACTL6B的突變引起。”

由于新的研究工具，如iPSC和CRISPR基因編輯技術(shù)，該研究表明，ACTL6B突變導(dǎo)致其他對(duì)樹(shù)突發(fā)育很重要的基因失調(diào)，神經(jīng)元的分支投射對(duì)腦細(xì)胞之間的通信至關(guān)重要。

恩斯特說(shuō)，他們的工作具體證明，新技術(shù)使科學(xué)家們更容易研究罕見(jiàn)和神經(jīng)發(fā)育疾病。

“我們對(duì)這項(xiàng)工作感到非常高興，因?yàn)榛加羞@種疾病的家庭第一次有辦法了解影響他們的問(wèn)題，”恩斯特說(shuō)。“我們使用的工具還提供了ACTL6B在大腦發(fā)育中起關(guān)鍵作用的進(jìn)一步證據(jù)，這需要進(jìn)一步研究。”

這項(xiàng)研究由魁北克省政府，印度尼西亞政府，墨西哥國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)，MITACS，加拿大基因組和GénomeQuébec，AMED，MEXT，JST，MHLW，武田科學(xué)基金會(huì)和加拿大衛(wèi)生研究院。

“ACTL6B的突變導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育缺陷和癲癇，并導(dǎo)致人類神經(jīng)元中樹(shù)突的喪失，”Scott Bell等人發(fā)表在“美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志”上。