英國(guó)等地不明原因兒童肝炎的暴發(fā)情況及病因，張文宏教授：可能是長(zhǎng)時(shí)間的新冠隔離，導(dǎo)致沒(méi)有接觸過(guò)這種病毒

內(nèi)容提要

2022年3月31日，蘇格蘭首先報(bào)告了5例患有不明原因重癥肝炎的兒童。世界衛(wèi)生組織（WHO）于4月15日就不明原因兒童肝炎發(fā)布指導(dǎo)性意見(jiàn)，對(duì)確診病例、可疑病例和流行病學(xué)相關(guān)病例進(jìn)行了定義。截至4月21日，已有12個(gè)國(guó)家報(bào)告169例兒童不明原因肝炎病例，從1月齡至16歲不等。

不明原因兒童肝炎臨床表現(xiàn)為急性肝炎，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞500 IU/L，多數(shù)患兒有黃疸、惡心、腹痛、乏力、嗜睡和胃腸道癥狀，包括腹瀉和嘔吐。大多數(shù)患兒無(wú)發(fā)熱。17例接受了肝移植，至少報(bào)告1例死亡?？紤]到流行病學(xué)特點(diǎn)和患兒的臨床特征，感染性因素導(dǎo)致該疾病的可能性更大。所有病例的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均排除了甲、乙、丙、丁和戊型肝炎，并提示腺病毒可能與不明原因兒童肝炎有關(guān)，但其他感染性因素或環(huán)境因素仍不能完全排除。本文對(duì)此次不明原因兒童肝炎的發(fā)展情況及其可能病因進(jìn)行了介紹。該疾病存在輸入性風(fēng)險(xiǎn)，我國(guó)應(yīng)對(duì)此早做準(zhǔn)備。

英、美等國(guó)不明原因兒童肝炎暴發(fā)情況

2022年3月31日，蘇格蘭公共衛(wèi)生部門（PHS）接到報(bào)告，格拉斯哥皇家醫(yī)院在近3周內(nèi)治療了5例患有不明原因重癥肝炎的兒童，患兒年齡為3～5歲，發(fā)病前身體健康。在此之前，蘇格蘭每年患不明原因肝炎的患兒通常少于4例。然而，至4月12日，PHS共發(fā)現(xiàn)了13例確診病例（患兒年齡為1～10歲，中位數(shù)為3.9 歲），其中1例可追溯至2022年1月11日，其余12例出現(xiàn)于3月4日—4月7日期間。4月14日，PHS的問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，13例病例中有2對(duì)病例在流行病學(xué)上存在關(guān)聯(lián)。

另一方面，2021年11月，美國(guó)亞拉巴馬州一家大型兒童醫(yī)院向公共衛(wèi)生部門通報(bào)了5例患有明顯肝損傷的兒科患者，進(jìn)一步調(diào)查又確定了另外4例不明原因肝炎患兒，病例總數(shù)達(dá)到9例。這些病例的就診時(shí)間為2021年10月—2022年2月。所有患兒在發(fā)病前均身體健康，否認(rèn)有嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 （SARSCoV2）感染史。

WHO于4月15日發(fā)布了關(guān)于不明原因兒童急性肝炎的情況介紹和指導(dǎo)性意見(jiàn)，對(duì)確診病例（confirmed case）、可疑病例（probable case）和流行病學(xué)相關(guān)病例（epidemicrelated case）進(jìn)行了定義【W(wǎng)HO 20220415】。

確診病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起）且天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞500 IU/L的10歲及以下兒童。

可疑病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起）且AST或ALT ＞500 IU/L的11～16歲兒童。

流行病學(xué)相關(guān)病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起）并與確診病例有過(guò)密切接觸的患者。

截至4月21日，已有12個(gè)國(guó)家報(bào)告169例確診病例，包括英國(guó)114例、西班牙13例、以色列12例、美國(guó)9例、丹麥6例、愛(ài)爾蘭5例、荷蘭4例、意大利4例、挪威和法國(guó)各2例、羅馬尼亞和比利時(shí)各1例?；純耗挲g為1個(gè)月～16 歲。17例接受了肝移植，至少1例死亡。

患兒的臨床表現(xiàn)為急性肝炎，血中轉(zhuǎn)氨酶水平升高（AST或ALT＞500 IU/L），許多患兒有黃疸、惡心、腹痛、乏力和嗜睡等表現(xiàn)。部分患兒報(bào)告入院前幾周有胃腸道癥狀，包括腹瀉和嘔吐。大多數(shù)患兒沒(méi)有發(fā)熱。

不明原因兒童肝炎病因分析

英國(guó)所有不明原因肝炎患兒均未接種過(guò)SARSCoV2疫苗，因此該疫苗與不明原因兒童肝炎的直接相關(guān)性可以被排除。英國(guó)衛(wèi)生部門的調(diào)查小組通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查形式收集了患兒飲食、飲水和個(gè)人日常習(xí)慣等詳細(xì)信息，未發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的中毒因素暴露。雖然毒理學(xué)調(diào)查仍在進(jìn)行中，但根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)和病例的臨床特征進(jìn)行推測(cè)，感染性因素導(dǎo)致該疾病的可能性更大。

所有報(bào)告病例的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均排除了甲、乙、丙、丁和戊型肝炎。在WHO公布的169例病例中，74例患兒腺病毒檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，其中18例確定為腺病毒41型。20例患兒檢測(cè)出SARSCoV2，19例為腺病毒和SARSCoV2共感染。蘇格蘭前期報(bào)告的13例病例中，11例進(jìn)行了腺病毒檢測(cè)，5例呈陽(yáng)性；5例曾感染或正感染SARSCoV2。此外，在個(gè)別病例中還檢測(cè)出諾如病毒、鼻病毒、腸道病毒、副流感病毒、人巨細(xì)胞病毒、人冠狀病毒NL63和札幌病毒等（均不超過(guò)2例）。在美國(guó)報(bào)告的病例中普遍檢測(cè)到腺病毒，其中5例樣本測(cè)序結(jié)果顯示為腺病毒41型。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果提示，腺病毒可能與不明原因兒童肝炎有關(guān)，但其他傳染病病因或環(huán)境因素仍不能完全排除。宏基因組測(cè)序和序列分析還在進(jìn)行中，結(jié)果尚未公布。

雖然目前推測(cè)腺病毒感染可能是導(dǎo)致此次兒童嚴(yán)重急性肝炎的潛在因素之一，但尚無(wú)法解釋其臨床癥狀的嚴(yán)重性。腺病毒是常見(jiàn)的人類病原體，為雙鏈DNA病毒，無(wú)包膜，分為7個(gè)亞組（A~G subgroup）50多種血清型別，主要通過(guò)呼吸道和接觸在人與人之間傳播，常引起呼吸道疾病。腺病毒不同血清型可能導(dǎo)致其他疾病，如胃腸炎（胃或腸道炎癥）、結(jié)膜炎（紅眼）和膀胱炎等。腺病毒40型和41型主要通過(guò)消化道傳播（見(jiàn)表1）。腺病毒41型感染通常表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐和發(fā)熱，伴有呼吸道癥狀。腺病毒感染通常為自限性，僅導(dǎo)致輕微疾病或癥狀。由腺病毒感染引起的急性肝炎并不常見(jiàn)，特別是在免疫功能正常的兒童中少見(jiàn)，雖然有免疫功能低下的兒童感染腺病毒后發(fā)生肝炎的病例報(bào)告。目前尚不清楚腺病毒41型感染是否是此次健康兒童發(fā)生急性肝炎的原因。

我國(guó)兒童腹瀉樣本中腺病毒檢出率高，如廣西壯族自治區(qū)柳州市三江侗族自治縣兒童（＜5歲）中等和重度腹瀉樣本病原體檢測(cè)顯示，腺病毒40和41型的檢出率為16.5%，其他腺病毒檢出率高達(dá)39.1%；河北省石家莊市正定縣兒童腹瀉樣本中腺病毒檢出率也較高。

目前，推測(cè)此次不明原因兒童肝炎的可能病因如下

1

是一種已知病毒的新變種，可能為腺病毒，但也不能排除其他病原體的可能性，如冠狀病毒、鼻病毒、腸道病毒、副流感病毒等的變異株。如果是腺病毒的新變種，是否與腺病毒載體疫苗大規(guī)模接種后可能發(fā)生的選擇壓力下腺病毒的重組和變異有關(guān)，值得關(guān)注。

2

2019冠狀病毒病流行期間的疫情防控可能造成部分幼兒與常見(jiàn)病原體的接觸減少，導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)的發(fā)育不同于2019冠狀病毒病疫情前的同齡兒童。當(dāng)幼兒后續(xù)感染常見(jiàn)病原體如腺病毒后，即產(chǎn)生了不同于以往同齡人的免疫反應(yīng)或疾病表現(xiàn)；也有可能在前期SARSCoV2感染基礎(chǔ)上后續(xù)感染腺病毒或其他病毒，或SARSCoV2與腺病毒或其他病毒共感染的情況下產(chǎn)生了不同尋常的免疫反應(yīng)或疾病表現(xiàn)。

3

存在一種尚未發(fā)現(xiàn)的新病原體。

4

非感染性因素，如環(huán)境毒素、藥物等尚不能完全排除。

結(jié)語(yǔ)

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查信息和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果推測(cè)，發(fā)生在歐美多國(guó)的不明原因兒童肝炎很可能是由一種傳染性病原體引起的，其傳染源暫為確診病例、可疑病例和流行病學(xué)相關(guān)病例。根據(jù)當(dāng)前報(bào)道，確診病例為16歲以下兒童，但在未確定病原體的情況下，尚不能排除其他年齡段的人也會(huì)感染相關(guān)病原體。

我國(guó)是否存在類似的不明原因兒童肝炎尚須調(diào)查。根據(jù)確診病例標(biāo)準(zhǔn)，可收集2022年1月1日以來(lái)我國(guó)臨床上不明原因兒童肝炎（已排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）的發(fā)生情況，與往年數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，分析我國(guó)是否也存在不明原因兒童肝炎病例增加的情況。另一方面，由于該疾病存在輸入性風(fēng)險(xiǎn)，須早做準(zhǔn)備?？紤]到不同國(guó)家、地區(qū)的免疫背景和流行的病原體存在差異，現(xiàn)階段尚無(wú)法評(píng)估我國(guó)兒童暴露于該病原體后導(dǎo)致的疾病風(fēng)險(xiǎn)。就個(gè)人防護(hù)而言，我國(guó)目前仍處于積極防控2019冠狀病毒病疫情的重要階段，在宣傳養(yǎng)成良好個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣的大背景下，尤其需要家長(zhǎng)關(guān)心兒童的手衛(wèi)生。

據(jù)WHO預(yù)測(cè)，未來(lái)不明原因兒童肝炎病例數(shù)可能會(huì)繼續(xù)增加，隨著更多病例資料和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的公布，關(guān)于此次不明原因兒童肝炎病因?qū)W的許多問(wèn)題可能會(huì)得到解答，從而能夠更有針對(duì)性地制定防控措施。

張文宏教授點(diǎn)評(píng)

不明原因肝炎病例每年都有發(fā)生，往往指無(wú)已知肝炎病毒或者已知病因所致的肝損傷，這在兒童中并不罕見(jiàn)。但是此次世衛(wèi)組織關(guān)注的不明原因肝炎具備了聚集性發(fā)病的特點(diǎn)，并且發(fā)病率超出了往年。這種情況下，考慮有傳染病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是情理之中。

目前發(fā)現(xiàn)與腺病毒感染存在一定的相關(guān)性。但是腺病毒感染是非常普遍的現(xiàn)象，會(huì)引起肝炎或者腹瀉，為什么今年有這么多病例發(fā)生重癥肝炎，而且只在兒童中發(fā)生呢？目前推測(cè)是長(zhǎng)時(shí)間的新冠隔離，兒童長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有接觸過(guò)這種病毒，突然接觸會(huì)產(chǎn)生比較嚴(yán)重的免疫損傷有關(guān)，這種猜測(cè)與新發(fā)傳染病在疾病暴發(fā)的早期往往比較重的現(xiàn)象是一致的。如果是這種原因造成，而不是以前未發(fā)現(xiàn)的新病毒所致，則這次不明原因肝炎的后續(xù)影響效應(yīng)會(huì)逐漸衰退，但是我們還需要對(duì)未知的病原體保持警惕，即便發(fā)生這種新發(fā)傳染病大流行的概率并不高。此外，隨著認(rèn)識(shí)在不斷加深，目前確診病例的定義也在不斷更新中。

原文發(fā)表于《微生物與感染》雜志

謝幼華1,2，陳捷亮1，王勇翔1，袁正宏1,2

1. 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系，教育部/衛(wèi)健委/醫(yī)科院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2. 上海市重大傳染病和生物安全研究院

*本文首發(fā)于華山感染，經(jīng)授權(quán)后發(fā)布