大腦適應(yīng)能力強(qiáng)。神經(jīng)元的連接不斷變化，這取決于人們的日常生活體驗。新的記憶，學(xué)到的信息和新技能激發(fā)了這個動態(tài)過程，導(dǎo)致神經(jīng)回路的持久變化。俗話說，經(jīng)驗是最好的老師，對大腦而言，這是不正確的。

除了學(xué)習(xí)和記憶外，諸如聽音樂或欣賞壯麗景色之類的感覺體驗對大腦也有類似的影響。傳入的感覺信息激活皮層中的神經(jīng)元，根據(jù)經(jīng)驗，導(dǎo)致電路的長期修改。這個過程稱為“依賴于體驗的可塑性”，這是大腦由于獨(dú)特的個人生活經(jīng)歷而發(fā)育不同的原因的一部分。

但是，大腦如何將相對較短的神經(jīng)元活動轉(zhuǎn)化為由感覺體驗驅(qū)動的長期變化?關(guān)鍵在于稱為活性依賴性轉(zhuǎn)錄因子的專門蛋白質(zhì)。響應(yīng)神經(jīng)元活動，這些因子激活細(xì)胞內(nèi)的基因，從而將快速進(jìn)入的信號轉(zhuǎn)譯為緩慢，持久的變化。盡管活性依賴性轉(zhuǎn)錄對發(fā)育和長期可塑性具有明顯的重要性，但以前不可能直接監(jiān)測轉(zhuǎn)錄因子的活性。這主要是由于缺乏可用于研究在完整的活腦中發(fā)生的神經(jīng)元活動與轉(zhuǎn)錄因子激活之間的相互作用的工具。

在最近在Neuron上發(fā)表的一項研究中，佛羅里達(dá)州馬克斯普朗克神經(jīng)科學(xué)研究所(MPFI)Yasuda實驗室的科學(xué)家設(shè)計并開發(fā)了新穎的生物傳感器，可以同時研究感覺誘發(fā)的神經(jīng)元活性和轉(zhuǎn)錄因子動力學(xué)。通過將雙光子鈣成像的專門技術(shù)與雙光子熒光壽命成像(2pFLIM)結(jié)合起來，科學(xué)家現(xiàn)在能夠以單細(xì)胞分辨率研究轉(zhuǎn)錄因子在活腦中的功能。

Yasuda實驗室研究員兼該論文的主要作者Tal Laviv博士解釋說：“大腦中的轉(zhuǎn)錄因子活性不是一成不變的，它是一個非常動態(tài)的過程，可能會在感官體驗后的幾小時到幾天內(nèi)發(fā)生。”紙。“研究這些蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)方法涉及在單個時刻凍結(jié)腦組織。因此，盡管這些方法可以告訴您某個因子是否被激活，但它們并不善于捕捉經(jīng)驗如何隨著時間改變轉(zhuǎn)錄因子的活性。我們想開發(fā)一種新的方法來研究這個過程在活著的大腦中實際上是如何發(fā)生的，并且我們選擇研究CREB是因為它在可塑性，學(xué)習(xí)和記憶方面的強(qiáng)大參與。”

MPFI科學(xué)家首先創(chuàng)建了靈敏且特異的2pFLIM生物傳感器，旨在報告cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)的直接活性。研究小組使用腺相關(guān)病毒策略(AAV)將其新生成的傳感器包裝起來，然后在小鼠體感皮層內(nèi)的一組神經(jīng)元中表達(dá)它們。已知環(huán)境的變化會激活該大腦區(qū)域，作為響應(yīng)，內(nèi)部的神經(jīng)元會調(diào)節(jié)包括CREB在內(nèi)的眾多信號分子。但是，對于環(huán)境變化后CREB激活的時間動態(tài)知之甚少。該團(tuán)隊使用2pFLIM CREB傳感器，在小鼠經(jīng)歷了豐富的環(huán)境的同時，長期監(jiān)測了同一神經(jīng)元群體中的CREB活性。豐富的環(huán)境導(dǎo)致CREB總體活動顯著增加。有趣的是，當(dāng)將小鼠從富集環(huán)境中移出一段較長的時間后，CREB活性恢復(fù)到正常水平，表明作為持續(xù)活動驅(qū)動力的感覺體驗。

接下來，MPFI科學(xué)家試圖揭示感官體驗和神經(jīng)元激活如何影響活腦的CREB活動。為此，研究小組表示了CREB傳感器和神經(jīng)元活動傳感器(鈣傳感器)在小鼠的視覺皮層中。先前的研究表明，當(dāng)小鼠暫時被剝奪視覺刺激并置于黑暗的環(huán)境中時，視覺皮層的神經(jīng)元可塑性增加。在這項新研究中，視覺皮層神經(jīng)元在呈現(xiàn)視覺刺激的黑暗飼養(yǎng)小鼠中成像。單個細(xì)胞中的鈣和CREB動態(tài)都同時進(jìn)行了長時間成像。結(jié)果揭示了視覺皮層中CREB活性的動態(tài)調(diào)節(jié)：與正常光照/黑暗條件下飼養(yǎng)的小鼠相比，黑暗飼養(yǎng)的小鼠顯示出視覺誘發(fā)的CREB水平顯著增加。另外，在黑暗飼養(yǎng)的小鼠中，CREB活性水平維持了至少一天的時間。

這種獨(dú)特的方法將來可以廣泛應(yīng)用于許多不同類型的轉(zhuǎn)錄因子，并且將提供前所未有的機(jī)會來揭示大腦中依賴于經(jīng)驗的可塑性的轉(zhuǎn)錄動力學(xué)。