突變往往會(huì)得到一個(gè)糟糕的說(shuō)唱，當(dāng)之無(wú)愧。我們DNA中的一個(gè)缺陷可以剝奪我們的視力，使我們的肺部粘液變稠，促使我們流血致死，削弱我們的肌肉或用腫瘤填充我們的器官。但在某些情況下，突變實(shí)際上可以成為力量的源泉。對(duì)于微生物，正確的突變可以賦予超級(jí)大國(guó)，使它們能夠穿越大陸，感染新的宿主并避免藥物誘導(dǎo)的湮滅。微生物是突變的巨大粉絲，他們已經(jīng)操縱基因組來(lái)積累越來(lái)越多的突變。

在eLife于9月26日發(fā)表的一項(xiàng)研究中，杜克研究人員表明，真菌病原體隱球菌Cryptococcus deuterogattii的譜系在其DNA中存在特定的突變，從而增加了它們的突變率。這些被稱為“超突變體”的“超突變體”迅速產(chǎn)生對(duì)抗真菌藥物FK506和雷帕霉素的抗性。

杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的高級(jí)研究作者兼分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)教授約瑟夫·海特曼說(shuō)：“如果沒(méi)有突變，就不會(huì)有任何原始遺傳物質(zhì)用于進(jìn)化和選擇。” “我們認(rèn)為這些超突變體可能更常見(jiàn)，特別是在病原真菌中。”

近二十年來(lái)，一種名為Cryptococcus deuterogattii的稀有但可能致命的真菌在太平洋西北部和溫哥華島獲得了立足點(diǎn)。與主要感染免疫系統(tǒng)受損的患者的其他真菌不同，嗜血桿菌(Cryptococcus deuterogattii)已使數(shù)百名健康人感到惡心。新出現(xiàn)的真菌病原體會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，如果不及時(shí)治療則會(huì)致命。

Blait Billmyre是Heitman實(shí)驗(yàn)室的前研究生，對(duì)三種不同的C. deuterogattii菌株(20世紀(jì)70年代早期的西雅圖臨床分離株，1990年左右舊金山地區(qū)的桉樹(shù)環(huán)境分離株)的整個(gè)基因組進(jìn)行了測(cè)序，從1980年開(kāi)始的巴西臨床分離株，與導(dǎo)致持續(xù)爆發(fā)的那些最密切相關(guān)。他發(fā)現(xiàn)真菌的所有三種分離物都缺少M(fèi)SH2中的單個(gè)DNA基因，這是幾個(gè)參與“錯(cuò)配修復(fù)”的基因之一，用于修復(fù)DNA復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)的錯(cuò)誤。

有趣的是，具有MSH2突變的人類患有稱為L(zhǎng)ynch綜合征的病癥。由于他們的基因組比大多數(shù)人更快地積累錯(cuò)誤，這些患者終生患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為75%，并且更有可能患上泌尿道，卵巢，胃，小腸，肝膽道，皮膚和腦癌。

Billmyre決定測(cè)試真菌中MSH2的突變是否也導(dǎo)致其基因組以更快的速度發(fā)生突變。他和Heitman實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員Shelly Clancey建立了嗜熱鏈球菌的競(jìng)爭(zhēng)培養(yǎng)物，將野生型菌株與含有MSH2超突變體突變的菌株進(jìn)行了對(duì)比。當(dāng)它們?cè)跇?biāo)準(zhǔn)的非脅迫條件下培養(yǎng)真菌時(shí)，菌株以相同的速率在試管中生長(zhǎng)。然而，當(dāng)它們?cè)趬毫l件下生長(zhǎng)它們時(shí)，加入抗真菌藥如雷帕霉素和FK506的選擇壓力，超突變菌株幾乎接管了所有培養(yǎng)物，因?yàn)樗鼈兛梢愿斓孬@得對(duì)藥物的抗性。

通過(guò)積累突變，真菌能夠在藥物治療中存活。但在這個(gè)過(guò)程中，他們失去了很多毒力。研究人員發(fā)現(xiàn)，與爆發(fā)菌株相比，所有三種具有超突變的菌株都顯著減弱。“我們認(rèn)為這是因?yàn)槌蛔円鸬臄?shù)千次突變，”Heitman說(shuō)。“這似乎導(dǎo)致了一場(chǎng)突如其來(lái)的崩潰。”

研究人員目前正在研究其他臨床分離株中超分子的百分比。到目前為止，他們的發(fā)現(xiàn)表明它可能是一個(gè)重要數(shù)字。

“最近出現(xiàn)了多項(xiàng)研究，表明超突變體可能存在于細(xì)菌，真菌甚至更高的真核生物群體中。因此它可能相當(dāng)普遍，并且在思考抗真菌藥物耐藥性如何發(fā)展方面是一個(gè)重要的考慮因素，” Billmyre，主要研究作者，現(xiàn)在是Stowers醫(yī)學(xué)研究所的博士后研究員。