發(fā)現(xiàn)多巴胺在基因轉(zhuǎn)錄和細胞增殖中起作用

根據(jù)喬治華盛頓大學(GW)科學家進行的一項新研究(“ 多巴胺D 2受體調(diào)節(jié)Wnt表達和細胞增殖控制 ”)，多巴胺D2受體在調(diào)節(jié)Wnt表達和控制細胞增殖方面具有前所未有的作用。和匹茲堡大學。這項發(fā)表在《科學報告》上的研究可能對包括腎臟病，內(nèi)分泌學和精神病學在內(nèi)的多個學科的新療法的開發(fā)產(chǎn)生影響。

“ Wnt /β-catenin途徑是跨物種最保守的信號傳導途徑之一，在發(fā)育，細胞增殖和疾病中具有重要作用。Wnt信號轉(zhuǎn)導發(fā)生在蛋白質(zhì)水平并通過β-catenin介導的靶基因轉(zhuǎn)錄。然而，對于調(diào)節(jié)關(guān)鍵Wnt配體Wnt3a的表達或其活性調(diào)節(jié)的潛在機制知之甚少。

“在這里，我們提供的證據(jù)表明，多巴胺D 2受體(D2R)與Wnt /β-catenin信號通路之間存在明顯的串擾。我們的數(shù)據(jù)表明，D2R依賴的串擾通過WNT3A啟動子內(nèi)進化保守的TCF / LEF位點調(diào)節(jié)Wnt3a表達。此外，D2R信號轉(zhuǎn)導也通過其對Wnt /β-catenin信號轉(zhuǎn)導的作用來調(diào)節(jié)細胞增殖并改變腎臟缺血/再灌注損傷疾病模型中的病理學?？傊覀兊慕Y(jié)果表明D2R是Wnt /β-catenin信號轉(zhuǎn)導的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑，對健康和新療法的發(fā)展具有廣泛的意義。”

傳統(tǒng)上，多巴胺是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中研究的。然而，它越來越涉及調(diào)節(jié)其他各種器官的功能。這項新研究確定了通過腦外D2受體進行多巴胺信號傳導的新作用-在控制通過Wnt /β-catenin途徑的信號傳導中，部分是通過其對Wnt3a(一種關(guān)鍵的Wnt受體配體)表達的影響。

多巴胺和Wnt /β-catenin信號傳導途徑在器官系統(tǒng)和物種中普遍存在。Wnt信號對于發(fā)育和細胞增殖至關(guān)重要，并且與從癌癥到精神分裂癥的多種疾病有關(guān)。但是，對調(diào)控Wnt3a表達或調(diào)節(jié)其活性的潛在機制知之甚少。

GW醫(yī)學研究助理教授Prasad Konkalmatt博士說：“在我們的研究中，多巴胺D2受體是Wnt信號的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑，這種調(diào)節(jié)Wnt信號的能力對于更好地了解高血壓的發(fā)展非常重要。”醫(yī)學與衛(wèi)生科學學院，也是該研究的第一作者。

該研究小組將研究重點放在腎臟和胰腺中的信號傳導上。更廣泛地說，該研究表明多巴胺受體可以充當基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)劑，并且該信號在控制健康和疾病條件下的細胞增殖中很重要。

這些結(jié)果是出乎意料的，令研究人員驚訝的是，這種多巴胺調(diào)節(jié)在物種和器官之間的保守程度如何。這項工作還首次表明，鋰是當今最常用的精神藥物之一，可大大增加D2受體的表達，從而為該藥物提供了新的作用機理。

匹茲堡大學醫(yī)學院精神病學和細胞生物學助理教授，研究的資深作者Zachary Freyberg醫(yī)學博士說：“我們的工作為多巴胺信號傳導及其調(diào)節(jié)的新思維方式打開了大門。” 。“通過為鋰的作用提供新的機制，我們可以更好地了解這種藥物的作用，并在將來更好地治療雙相情感障礙并改善數(shù)百萬患有這種疾病的人的生活。”

研究人員還發(fā)現(xiàn)，與高血壓和腎損傷相關(guān)的許多常見基因多態(tài)性控制著腎細胞中D2受體的表達。該發(fā)現(xiàn)為高血壓和腎損傷提供了新的機制和藥物發(fā)現(xiàn)目標。

GW學院醫(yī)學副教授Ines Armando博士解釋說：“我們的發(fā)現(xiàn)對我們對多巴胺受體信號傳導的看法具有廣泛的意義，特別是考慮到該受體是糖尿病的靶標，并且可能是高血壓和腎損傷的靶標。”醫(yī)學與衛(wèi)生科學學院的院士，也是該研究的資深作者。“擴大我們對特定于個體患者的獨特信號的理解為更有效的精密醫(yī)學提供了希望。”

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