研究人員設(shè)計(jì)了一種非致病性細(xì)菌菌株，可以在小鼠體內(nèi)定植實(shí)體腫瘤并安全地提供有效的免疫療法，作為從內(nèi)部治療腫瘤的特洛伊木馬。該療法不僅導(dǎo)致淋巴瘤小鼠模型中的腫瘤完全消退，而且還導(dǎo)致對遠(yuǎn)處未注射的腫瘤病變的顯著控制。

合成生物學(xué)的新興領(lǐng)域 - 設(shè)計(jì)新的生物組件和系統(tǒng) - 正在徹底改變醫(yī)學(xué)。通過對活細(xì)胞的遺傳編程，研究人員正在創(chuàng)建能夠智能地感知和響應(yīng)各種環(huán)境的工程系統(tǒng)，與當(dāng)前基于分子的治療相比，可以產(chǎn)生更具體和有效的解決方案。

與此同時(shí)，癌癥免疫療法 - 使用身體的免疫防御來對抗癌癥 - 在過去十年中改變了癌癥治療方法，但只有少數(shù)實(shí)體腫瘤得到了應(yīng)對，全身治療常常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。設(shè)計(jì)能夠在實(shí)體腫瘤內(nèi)誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答而不引發(fā)全身毒性的療法已經(jīng)提出了重大挑戰(zhàn)。

哥倫比亞工程學(xué)院和哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心(CUIMC)的研究人員今天宣布，他們正在通過設(shè)計(jì)一種非病原性細(xì)菌來應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，這種細(xì)菌可以在小鼠體內(nèi)定植實(shí)體腫瘤并安全地提供有效的免疫療法，作為特洛伊木馬治療來自內(nèi)部的腫瘤。該療法不僅導(dǎo)致淋巴瘤小鼠模型中的腫瘤完全消退，而且還導(dǎo)致對遠(yuǎn)處未注射的腫瘤病變的顯著控制。他們的研究結(jié)果今天發(fā)表在Nature Medicine上。

“看到未經(jīng)治療的腫瘤與原發(fā)病灶的治療一起反應(yīng)是一個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)。這是細(xì)菌性癌癥治療之后的首次證明，即所謂的'遠(yuǎn)隔'效應(yīng)，”生物醫(yī)學(xué)工程助理教授Tal Danino說。“這意味著我們將能夠設(shè)計(jì)細(xì)菌在當(dāng)?shù)匾l(fā)腫瘤，然后刺激免疫系統(tǒng)尋找腫瘤和轉(zhuǎn)移灶，這些腫瘤和轉(zhuǎn)移灶太小而無法通過成像或其他方法檢測到。”

該研究是與CUIMC微生物學(xué)和免疫學(xué)助理教授Nicholas Arpaia以及該出版物的共同高級作者合作領(lǐng)導(dǎo)的。該團(tuán)隊(duì)將他們在合成生物學(xué)和免疫學(xué)方面的專業(yè)知識(shí)結(jié)合起來，設(shè)計(jì)出一種能夠在腫瘤壞死核心中生長繁殖的細(xì)菌菌株。當(dāng)細(xì)菌數(shù)量達(dá)到臨界閾值時(shí)，非致病性大腸桿菌隨后被編程為自毀，允許有效釋放治療劑并防止它們在體內(nèi)其他地方造成嚴(yán)重破壞。隨后，一小部分細(xì)菌在裂解后存活并重新種植群體，允許在治療的腫瘤內(nèi)重復(fù)輪次藥物遞送。以這種方式對細(xì)菌進(jìn)行編程的概念證明最初是在幾年前開發(fā)的(Din&Danino等人，Nature2016)。在目前的研究中，作者選擇發(fā)布一種靶向一種名為CD47的蛋白質(zhì)的納米抗體。

CD47是一種“不吃我”的信號，可以保護(hù)癌細(xì)胞免受天然免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的侵害。它在大多數(shù)人類實(shí)體瘤中大量存在，并且最近已成為流行的治療靶標(biāo)。

“但是CD47存在于體內(nèi)的其他部位，并且CD47的系統(tǒng)性靶向?qū)е嘛@著的毒性，如最近的臨床試驗(yàn)所證明的。為了解決這個(gè)問題，我們設(shè)計(jì)了僅在腫瘤內(nèi)靶向CD47的細(xì)菌并且避免了治療的全身副作用， “該論文的主要作者和Arpaia和Danino共同指導(dǎo)的博士生Sreyan Chowdhury補(bǔ)充道。

腫瘤內(nèi)細(xì)菌誘導(dǎo)的局部炎癥和CD47阻斷的聯(lián)合作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的攝取或吞噬作用增加，并隨后增強(qiáng)治療腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的活化和增殖。研究小組發(fā)現(xiàn)，使用其工程菌進(jìn)行治療不僅可以清除治療過的腫瘤，還可以降低多種模型中腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

“用工程菌處理導(dǎo)致在腫瘤中引發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞，然后全身遷移以治療遠(yuǎn)處腫瘤，”Arpaia說。“如果腫瘤和CD47納米抗體有效載荷中沒有活細(xì)胞裂解，我們就無法觀察到治療或遠(yuǎn)隔效應(yīng)。”

該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在小鼠模型中的一系列先進(jìn)的實(shí)體瘤設(shè)置中對其工程化免疫治療細(xì)菌進(jìn)行進(jìn)一步的概念驗(yàn)證測試以及安全性和毒理學(xué)研究。這些測試的積極結(jié)果可能導(dǎo)致患者的臨床試驗(yàn)。他們還與CUIMC血液學(xué)/腫瘤學(xué)主任Gary Schwartz以及Herbert Irving綜合癌癥中心副主任就其工作的臨床翻譯方面進(jìn)行合作，并成立了一家公司，將他們有前途的技術(shù)轉(zhuǎn)化為患者。