研究人員在人類(lèi)大腦“類(lèi)器官”的發(fā)展方面取得了重大進(jìn)展 - 微型3D組織培養(yǎng)模擬了盤(pán)子中的大腦。發(fā)表在“自然”雜志上的這種新方法與發(fā)育中的人類(lèi)大腦皮層一樣，以相同的順序生長(zhǎng)相同類(lèi)型的細(xì)胞。這一進(jìn)展可能改變研究人員研究神經(jīng)精神疾病的方式并測(cè)試藥物的有效性。

人類(lèi)神經(jīng)疾病背后的遺傳學(xué)是復(fù)雜的，基因組的大跨度有助于疾病的發(fā)生和發(fā)展。研究其他動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)疾病為相關(guān)發(fā)現(xiàn)提供了有限的機(jī)會(huì)，因?yàn)槿祟?lèi)的大腦非常獨(dú)特。

有機(jī)體 - 簡(jiǎn)化的多細(xì)胞復(fù)制品，具有它們模擬的器官的一些特征，類(lèi)器官使科學(xué)家能夠看到結(jié)構(gòu)內(nèi)的細(xì)胞類(lèi)型如何相互作用 - 為直接研究人類(lèi)疾病提供了巨大的希望。但到目前為止，他們?cè)谝粋€(gè)非常重要的方面失敗了：他們是不一致的。

“我們可能都會(huì)以不同的方式使用我們的大腦，但我們每個(gè)人都有相同的細(xì)胞類(lèi)型和基本連接集合，”資深作者Paola Arlotta說(shuō)，他是哈佛大學(xué)干細(xì)胞和再生生物學(xué)的Golub家庭教授，也是Broad's Stanley的成員。精神病研究中心。“這種一致性是至關(guān)重要的，除了極少數(shù)例外，每當(dāng)人腦在子宮中形成時(shí)，它就會(huì)被復(fù)制。在我們的大腦中細(xì)胞類(lèi)型和結(jié)構(gòu)方面，我們之間只存在最小的差異。“

到目前為止，類(lèi)器官的情況并非如此。雖然它們確實(shí)產(chǎn)生人腦細(xì)胞，但每一個(gè)細(xì)胞都是獨(dú)特的。這意味著它們不能輕易地用于可靠地比較患病和對(duì)照腦組織之間的差異。

“有機(jī)體大大提高了我們研究人類(lèi)發(fā)育中大腦的能力，”Arlotta說(shuō)。“但直到現(xiàn)在，每個(gè)人都有自己的雪花，以一種一開(kāi)始就無(wú)法預(yù)測(cè)的方式制造自己特殊的細(xì)胞類(lèi)型。我們解決了這個(gè)問(wèn)題。“

在晚期干細(xì)胞生物學(xué)家Yoshiki Sasai領(lǐng)導(dǎo)的開(kāi)創(chuàng)性工作的基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了幾乎無(wú)法區(qū)分的類(lèi)器官 - 即使在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)超過(guò)六個(gè)月。此外，在特定的培養(yǎng)條件下，類(lèi)器官是健康的并且能夠發(fā)育足夠長(zhǎng)的時(shí)間以產(chǎn)生通常在人類(lèi)大腦皮層中發(fā)現(xiàn)的廣譜細(xì)胞類(lèi)型。

這些進(jìn)展意味著腦類(lèi)器官現(xiàn)在可以用作直接研究患者組織疾病的可行實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，并比較各種藥物的效果。“人腦類(lèi)器官創(chuàng)造了理解人類(lèi)大腦發(fā)育的機(jī)會(huì)，并提供了一個(gè)關(guān)鍵模型，在分散的細(xì)胞培養(yǎng)物和動(dòng)物之間進(jìn)行調(diào)解，以研究許多破壞性的神經(jīng)發(fā)育障礙，”斯坦利中心的核心研究所成員兼主任史蒂文海曼說(shuō)。“到目前為止，這種模式的效用受到其變化的限制。Arlotta實(shí)驗(yàn)室邁出了一大步，將腦類(lèi)器官制作成研究人類(lèi)大腦疾病的急需模型。“

同樣的細(xì)胞，同樣的方式

研究人員專(zhuān)注于大腦皮層的類(lèi)器官 - 大腦皮層的一部分，負(fù)責(zé)認(rèn)知，語(yǔ)言和感覺(jué)。大腦皮層在神經(jīng)精神疾病如自閉癥譜系障礙和精神分裂癥中起關(guān)鍵作用。

哈佛大學(xué)和布羅德研究所的研究科學(xué)家Silvia Velasco說(shuō)：“我們從多個(gè)來(lái)自男性和女性的干細(xì)胞系中制造了類(lèi)器官，因此它們的遺傳背景不同。”

人腦組織生長(zhǎng)非常緩慢。在這項(xiàng)研究中，六個(gè)月后，類(lèi)器官已經(jīng)長(zhǎng)到3毫米。迄今為止，在大腦類(lèi)器官中最大的單細(xì)胞RNA測(cè)序?qū)嶒?yàn)中，研究人員根據(jù)哪些基因在不同階段表達(dá)而對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分組。使用計(jì)算模型進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析，他們將每組與胚胎大腦皮層中發(fā)育的細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行比較。

“盡管有不同的遺傳背景，我們看到相同的細(xì)胞類(lèi)型以相同的方式，以正確的順序，最重要的是，在每個(gè)類(lèi)器官中，”Velasco說(shuō)。“我們真的很興奮，這個(gè)模型給了我們這樣的一致性。”

一種研究疾病的新方法使用本研究中優(yōu)化的方法，研究人員可以從患者的干細(xì)胞中制造類(lèi)器官，或者設(shè)計(jì)含有與特定疾病相關(guān)的突變的細(xì)胞。Arlotta的實(shí)驗(yàn)室目前正在探索自閉癥，使用CRISPR / Cas9基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)特異于該疾病的腦類(lèi)器官。

“現(xiàn)在可以將'對(duì)照'類(lèi)器官與我們創(chuàng)造的類(lèi)器官與我們知道與疾病相關(guān)的突變進(jìn)行比較。這將使我們更加確定哪些差異是有意義的，哪些細(xì)胞受到影響，哪些分子途徑出錯(cuò)，“Arlotta說(shuō)。“具有可重復(fù)的類(lèi)器官將有助于我們更快地采取具體的干預(yù)措施，因?yàn)樗鼈儗⒅笇?dǎo)我們產(chǎn)生引起疾病的特定遺傳特征。在未來(lái)，我預(yù)計(jì)我們將能夠就精神疾病背景下出現(xiàn)的問(wèn)題提出更為精確的問(wèn)題。“