ETH的研究人員發(fā)現(xiàn)，酵母細(xì)胞中蛋白質(zhì)聚集體的形成是可逆的。這為人類疾病帶來了新的亮點(diǎn)，可歸因于某些蛋白質(zhì)聚集體。蛋白質(zhì)聚集體的名聲不好。許多人類疾病，特別是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默氏癥，帕金森氏癥或肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，是由于神經(jīng)細(xì)胞中的簡(jiǎn)并蛋白質(zhì)聚集，產(chǎn)生細(xì)胞無法溶解的聚集體。這導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

現(xiàn)在，由ETH教授Matthias Peter和Reinhard Dechant領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在一項(xiàng)涉及酵母細(xì)胞的研究中揭示了蛋白質(zhì)聚集體的新亮點(diǎn)。相應(yīng)的論文剛剛發(fā)表在Nature Cell Biology雜志上。在其中，ETH科學(xué)家表明，酵母細(xì)胞中會(huì)形成蛋白質(zhì)團(tuán)塊，以應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)饑餓或熱量等應(yīng)激因素。如果細(xì)胞在壓力下存活，它們可以再次溶解聚集體，快速回收各個(gè)組分，并將它們用于細(xì)胞代謝。

形成對(duì)應(yīng)力的團(tuán)塊

研究人員發(fā)現(xiàn)的Cdc19酶是一種在壓力下聚集在一起的蛋白質(zhì)的例子。該酶為細(xì)胞提供能量。研究人員發(fā)現(xiàn)Cdc19在葡萄糖饑餓時(shí)分解成四個(gè)相同的亞基。然后這些亞基改變它們的原始形狀并與其他分子(例如核糖核酸或其他酶)聚集在一起形成聚集體。研究人員將這些團(tuán)塊稱為應(yīng)力顆粒。一旦加入到這種聚集體中，Cdc19就變得不活躍，不再能夠?yàn)榧?xì)胞產(chǎn)生燃料。在此期間，細(xì)胞既不會(huì)生長(zhǎng)也不能繁殖。

但是，這個(gè)過程是可逆的。一旦壓力過去，應(yīng)力顆粒溶解，Cdc19的四個(gè)亞基組裝在一起，使酶恢復(fù)其在葡萄糖代謝中的作用。

Matthias Peter說，這些團(tuán)塊有一個(gè)明確的目的：“酵母細(xì)胞使用聚集體作為重要酶的一種倉(cāng)庫(kù)，這樣可以保護(hù)它們免受壓力情況的破壞，并且可以在細(xì)胞在壓力下存活后立即重新激活。”他說，聚集體可以保護(hù)這些分子免受細(xì)胞自身處理機(jī)制的破壞。如果細(xì)胞必須在每次壓力情況后再次合成這些化合物，那么細(xì)胞將花費(fèi)大量的時(shí)間和精力。

一個(gè)簡(jiǎn)單的序列足以結(jié)塊

研究人員還澄清了Cdc19如何以及為何能夠形成團(tuán)塊。在Cdc19亞基的結(jié)構(gòu)中，他們確定了一個(gè)簡(jiǎn)短的，未展開的分段，其組成簡(jiǎn)單。從技術(shù)角度來看，這些部分被稱為“低復(fù)雜性區(qū)域”(LCRs)，研究人員表示它們也存在于其他生物體中的其他聚集體形成蛋白質(zhì)中，包括人類。

“LCRs由于酶復(fù)合物的分解而暴露，并引發(fā)聚集過程，”Peter說。“因此，我們必須在Cdc19中找到這種序列。這證實(shí)了存在一種通用機(jī)制。”在酵母的正常狀態(tài)下，Cdc19的LCR被隱藏，或者具有幾個(gè)LCR“失活”的磷酸基團(tuán)。只有在營(yíng)養(yǎng)壓力的情況下，LCR才會(huì)出現(xiàn)并且磷酸基團(tuán)被去除 - 然后才能形成聚集體。

一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)

“我們的研究在科學(xué)界產(chǎn)生了一種新的覺醒感，”生物化學(xué)研究所的組長(zhǎng)Reinhard Dechant說道，他與Matthias Peter一起領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。他說，到目前為止，聚集體主要被視為致病顆粒，因?yàn)榛颊咧形ㄒ豢梢姷氖窃撨^程的結(jié)果 - 即導(dǎo)致疾病的不溶性蛋白質(zhì)斑塊。“我們的論文還研究了聚合的開始及其進(jìn)展，”Dechant說，他解釋說蛋白質(zhì)團(tuán)塊不會(huì)僅僅因?yàn)榧膊《纬?，而是因?yàn)榧?xì)胞需要它們以便在壓力情況下存活。“這是我們第一次能夠證明聚集體的形成和分解都是細(xì)胞中的重要機(jī)制。”

其他蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究小組在研究酵母細(xì)胞中的聚集體時(shí)也發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)現(xiàn)。因此，其他ETH科學(xué)家能夠證明退化蛋白質(zhì)團(tuán)塊的作用，例如記憶，并幫助細(xì)胞存儲(chǔ)過去(負(fù)面)體驗(yàn)(如ETH新聞報(bào)道)。因此，似乎某些蛋白質(zhì)的功能性聚集是廣泛的調(diào)節(jié)機(jī)制。