研究人員在折疊時將人類基因組映射到4 D

跨越貝勒醫(yī)學院，萊斯大學，斯坦福大學和麻省理工學院和哈佛大學的多機構團隊創(chuàng)建了第一個基因組折疊的高分辨率4-D圖譜，隨著時間的推移跟蹤整個人類基因組。該報告可能會導致了解遺傳性疾病的新方法，這一報告出現(xiàn)在Cell的封面上。

建立聯(lián)系

幾十年來，研究人員一直懷疑，當人體細胞對刺激作出反應時，基因組中相距很遠的DNA元素很快就能找到彼此，沿著染色體形成環(huán)。通過在空間中重新排列這些DNA元件，細胞能夠改變哪些基因是活躍的。

2014年，同一個科學家團隊表明可以映射這些循環(huán)。但是第一張地圖是靜態(tài)的，沒有觀察循環(huán)變化的能力。尚不清楚，在核的擁擠空間中，DNA元件是否能夠足夠快地找到彼此以控制細胞反應。

“以前，我們可以制作基因組在特定狀態(tài)下如何折疊的地圖，但靜態(tài)圖片的問題在于，如果沒有任何變化，就很難弄清楚事情是如何運作的，”第一作者Suhas Rao說。這項新研究。“我們目前的方法更像是制作電影;我們可以觀看折疊，因為它們會消失并再次出現(xiàn)。”

一個環(huán)統(tǒng)治他們全部

為了跟蹤折疊過程，研究團隊開始破壞cohesin，這是一種環(huán)形蛋白質復合物，位于幾乎所有已知環(huán)的邊界。2015年，研究小組提出cohesin通過擠壓過程在細胞核中產(chǎn)生DNA環(huán)。

“擠壓就像背包上的帶長調節(jié)器一樣，”貝勒醫(yī)學院基因組建筑中心主任，新研究的資深作者Erez Lieberman Aiden博士解釋道。“當你從兩側喂食帶子時，它會形成一個環(huán).DNA似乎在做同樣的事情 - 除了cohesin環(huán)似乎扮演調節(jié)器的角色。”

艾登說，2015年模型的一個關鍵預測是，在沒有cohesin的情況下，所有環(huán)路都應該消失。在新研究中，Aiden，Rao及其同事測試了這一假設。

“我們發(fā)現(xiàn)當我們破壞cohesin時，成千上萬的環(huán)消失了，”斯坦福大學醫(yī)學院學生，Hertz研究員和艾登實驗室成員Rao說。“然后，當我們把cohesin放回去時，所有這些循環(huán)都會回來 - 通常只需幾分鐘。這正是你從擠壓模型中預測的結果，它表明cohesin沿著DNA移動的速度是最快的任何已知的人類蛋白質。“

循環(huán)與組

但并非一切都像研究人員預期的那樣發(fā)生在某些情況下，循環(huán)與研究人員的預期完全相反。

“當我們看到整個基因組中的數(shù)千個循環(huán)變得越來越弱時，我們注意到了一個有趣的模式，”艾登說，他也是麥克奈爾學者，赫茲研究員和賴斯大學理論生物物理中心的高級研究員。“有幾個奇怪的循環(huán)實際上變得越來越強。然后，當我們把cohesin放回去時，大多數(shù)循環(huán)完全恢復 - 但是這些奇怪的循環(huán)又反過來了 - 它們消失了!”

通過仔細檢查地圖如何隨時間變化，團隊意識到擠壓并不是將DNA元素結合在一起的唯一機制。第二種機制稱為區(qū)室化，不涉及cohesin。

“我們觀察到的第二種機制與擠壓完全不同，”Rao解釋道。“擠壓往往會將DNA元素一次帶到兩個，只有當它們位于同一條染色體上時。這種其他機制可以將大量元素彼此連接起來，即使它們位于不同的染色體上。它似乎只是和擠壓一樣快。“

廣泛研究所所長Eric Lander是一位研究合作者，他說：“我們已經(jīng)開始理解DNA元素在細胞核中聚集的規(guī)則?，F(xiàn)在我們可以追蹤元素隨著時間的推移而移動，其基本機制是開始變得更加清晰。“

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