范安德爾研究所(VARI)的科學(xué)家認(rèn)為，新發(fā)現(xiàn)的精神分裂癥和雙相情感障礙的表觀遺傳熱點(diǎn)可能為科學(xué)家們提供了一條新的發(fā)展途徑，可以設(shè)計(jì)出更有效的治療方法和基于生物標(biāo)記物的篩查策略。雖然確實(shí)存在有效的藥物，但它們通常具有副作用，例如冷漠，體重增加和通常與帕金森病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。目前，沒(méi)有有效的生物標(biāo)志物用于篩選和跟蹤任一種疾病的進(jìn)展。

該研究小組在Nature Communications上發(fā)表了他的研究“IGF2增強(qiáng)子的差異甲基化與主要精神病中的多巴胺合成異常相關(guān)”。

“受損的神經(jīng)元過(guò)程，包括多巴胺失衡，是主要精神病發(fā)病機(jī)制的核心，但分子起源尚不清楚。在這里，我們對(duì)精神分裂癥和雙相情感障礙(n = 55例和27例對(duì)照)中從前額葉皮層分離的神經(jīng)元進(jìn)行多組學(xué)研究。主要精神病中的DNA甲基化，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和遺傳 - 表觀遺傳相互作用聚集在神經(jīng)發(fā)育，突觸活動(dòng)和免疫功能的途徑上。我們觀察到主要精神病神經(jīng)元中胰島素樣生長(zhǎng)因子2(IGF2)基因內(nèi)增強(qiáng)子的顯著低甲基化。染色質(zhì)構(gòu)象分析表明，這種增強(qiáng)子靶向附近負(fù)責(zé)多巴胺合成的酪氨酸羥化酶(TH)基因，“研究者寫道。

“在患者中，我們發(fā)現(xiàn)IGF2增強(qiáng)子的低甲基化與TH蛋白水平升高有關(guān)。在小鼠中，Igf2增強(qiáng)子缺失破壞TH蛋白和紋狀體多巴胺的水平，并誘導(dǎo)影響神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和信號(hào)傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組異常。我們的數(shù)據(jù)表明IGF2增強(qiáng)子的表觀遺傳激活可能增強(qiáng)與主要精神病相關(guān)的多巴胺合成。“

“自20世紀(jì)70年代以來(lái)，我們就知道抗精神病藥物的有效性與阻斷多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)的能力直接相關(guān)。然而，在大腦中引發(fā)過(guò)量多巴胺并導(dǎo)致精神病癥狀的確切機(jī)制尚不清楚，“VARI助理教授Viviane Labrie博士說(shuō)，該研究的相應(yīng)作者出現(xiàn)在5月3日出版的Nature Communications上。“我們現(xiàn)在有一個(gè)生物學(xué)解釋，可以幫助那些患有這些疾病的人真正發(fā)揮作用。”

拉布麗和她的合作者發(fā)現(xiàn)了一組表觀遺傳標(biāo)記，這些標(biāo)記可以加速多巴胺的產(chǎn)生，同時(shí)擾亂大腦的突觸。結(jié)果是大腦組織和化學(xué)平衡的重大改變，助長(zhǎng)了精神病的癥狀。

“我們所看到的只是一兩次沖擊 - 大腦中充滿了過(guò)多的多巴胺，同時(shí)它正在失去這些關(guān)鍵的神經(jīng)連接，”拉布里說(shuō)。“像許多其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣，精神分裂癥和雙相情感障礙通常具有早期或前驅(qū)的階段，這些階段在明顯癥狀出現(xiàn)前幾年開始。我們希望我們的研究結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致新的生物標(biāo)記物篩查風(fēng)險(xiǎn)，從而可以進(jìn)行早期干預(yù)。“

該團(tuán)隊(duì)全面研究了精神分裂癥或雙相情感障礙患者腦細(xì)胞的DNA，并將其與健康對(duì)照進(jìn)行了比較。他們的分析揭示了一組表觀遺傳標(biāo)記，它們?cè)谝粋€(gè)名為IGF2的基因的增強(qiáng)子中開啟和關(guān)閉基因，IGF2是突觸發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。增強(qiáng)劑是DNA的一部分，有助于激活基因，可以成為大腦和其他組織疾病發(fā)展的主要參與者。

這種增強(qiáng)劑還控制附近被稱為酪氨酸羥化酶基因的活性，該基因可以控制多巴胺。當(dāng)表觀遺傳啟動(dòng)增強(qiáng)子時(shí)，多巴胺的產(chǎn)生失調(diào)，導(dǎo)致大腦中的化學(xué)物質(zhì)過(guò)多。

總之，這個(gè)位點(diǎn)的分子變化可以解釋為什么多巴胺引起的精神病經(jīng)常伴隨著大腦突觸的破壞，這是一種促進(jìn)癥狀的破壞性雙重打擊。

該研究控制了遺傳因素，性別，種族，治療史和吸煙等生活方式的影響，結(jié)果在該疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫津?yàn)證。

“我們使用先進(jìn)的計(jì)算策略來(lái)了解腦細(xì)胞中發(fā)生的精神疾病的事件，”多倫多大學(xué)博士后研究員，該研究的第一作者Shraddha Pai博士說(shuō)。“疾病模型的其他研究加強(qiáng)了我們的研究結(jié)果。這種綜合方法為我們的研究結(jié)果提供了重要依據(jù)，我們相信這些研究結(jié)果將推動(dòng)對(duì)IGF2基因增強(qiáng)子的進(jìn)一步開創(chuàng)性研究。“