萊斯大學(xué)和密歇根大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這項研究指出了潛在的新型抗生素藥物，已經(jīng)破解了一種常見但鮮為人知的細(xì)菌轉(zhuǎn)換的工作方式，即在開始之前切斷蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

許多革蘭氏陽性細(xì)菌使用T-box核糖開關(guān)來調(diào)節(jié)利用氨基酸的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，氨基酸是所有蛋白質(zhì)的基本構(gòu)建模塊。Nature Communications的一項研究描述了這些開關(guān)中的一種，即枯草芽孢桿菌中的甘氨酸調(diào)節(jié)劑，通過彈簧鎖機(jī)制翻轉(zhuǎn)并鎖定在“開”位置。使用鎖定會增加使用甘氨酸(最簡單的氨基酸)的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。研究人員還詳細(xì)說明了開關(guān)的“關(guān)閉”位置：鎖定臂尖端的單個甘氨酸阻止了蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

研究的共同作者，萊斯生物科學(xué)教授Edward Nikonowicz說：“T-box核糖開關(guān)很有趣，因為它們被蛋白質(zhì)生產(chǎn)中心的分子調(diào)節(jié)或開啟。”“雖然它們是在25年前發(fā)現(xiàn)的，但它們的運(yùn)作方式并不完全清楚。通過突出其結(jié)構(gòu)和動力學(xué)細(xì)節(jié)，我們希望將這些開關(guān)作為新抗生素的潛在目標(biāo)。”

Nikonowicz說，新的抗生素可以幫助避免迫在眉睫的健康危機(jī)。疾病控制和預(yù)防中心預(yù)計今年抗生素耐藥細(xì)菌將在美國至少殺死23,000人，如果目前的趨勢得不到控制，世界衛(wèi)生組織估計，到2050年，抗藥性病原體將導(dǎo)致1000萬人死亡。全世界。

像新研究中強(qiáng)調(diào)的T盒核糖開關(guān)對許多革蘭氏陽性細(xì)菌至關(guān)重要，這類細(xì)菌包括導(dǎo)致結(jié)核病，壞疽，肉毒桿菌中毒，炭疽病，內(nèi)心炎癥和其他疾病的病原體。

T-box核糖開關(guān)位于信使RNA(mRNA)鏈上，是直接從細(xì)胞DNA中復(fù)制的蛋白質(zhì)藍(lán)圖。在諸如動物和植物的復(fù)雜生物中，mRNA的書寫或“轉(zhuǎn)錄”發(fā)生在稱為細(xì)胞核的類似穹窿的DNA存儲設(shè)施中。只有在mRNA離開金庫后，才能將其信息用于或“翻譯”成新的蛋白質(zhì)。因為細(xì)菌沒有細(xì)胞核，mRNA的“轉(zhuǎn)錄”和“翻譯”，核糖體對mRNA的解碼以產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，發(fā)生在附近。

“核糖開關(guān)在許多細(xì)菌中很常見，但在人類中卻不常見，使它們成為新藥的誘人目標(biāo)，”該研究的共同作者，密歇根大學(xué)化學(xué)，生物物理學(xué)和生物化學(xué)的Francis S. Collins大學(xué)教授Nils Walter說。 。“T-box核糖開關(guān)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，即信使RNA本身的書寫，但使用從翻譯機(jī)器借來的鎖定臂，使其成為一種獨特的萬能交易。”

mRNA藍(lán)圖用于構(gòu)建蛋白質(zhì)，生物學(xué)的主力。細(xì)胞在給定時間內(nèi)使用數(shù)百萬種蛋白質(zhì)，但這些蛋白質(zhì)中的每一種都是由相同的20個構(gòu)建塊組成，T-box核糖開關(guān)的氨基酸有助于在革蘭氏陽性細(xì)菌中調(diào)節(jié)。為了制造蛋白質(zhì)，細(xì)胞根據(jù)mRNA指令中指定的順序首尾相連，如項鏈上的珠子。

甘氨酸T盒核糖開關(guān)中的鎖臂觸發(fā)器是另一種稱為轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)的分子的一部分。細(xì)胞中有許多類型的tRNA，但每種都像一種汽車，將有效載荷傳遞到核糖體，蛋白質(zhì)串在一起。每種類型的tRNA只能攜帶一種氨基酸。

在這項新研究中，Walter和Nikonowicz設(shè)計了一個實驗，其中甘氨酸特異性tRNA分子，其中一些載有甘氨酸和其他載荷，將通過并隨機(jī)附著在T盒核糖開關(guān)上。

“Ed的團(tuán)隊能夠以一種不會干擾其結(jié)合的方式將熒光標(biāo)記附加到tRNA上，”Walter說。“我的實驗室采用了一種名為'單分子熒光顯微鏡'的技術(shù)來探測單個T-box核糖開關(guān)與tRNA的動態(tài)關(guān)聯(lián)，無論是否附著甘氨酸貨物。”

每次附著熒光標(biāo)簽的tRNA占據(jù)T盒核糖開關(guān)上的位置時，顯微鏡中出現(xiàn)明亮的信號。通過精確測量信號持續(xù)多長時間，以及分子停留多長時間，團(tuán)隊能夠重建綁定速度并最終重建開關(guān)的鎖定機(jī)制。

Nikonowicz說他和Walter在大約2年半前就開始了甘氨酸T-box核糖開關(guān)項目。

“甘氨酸是最簡單的情況，部分是因為在T-box中有一個額外的區(qū)域可以感知其他氨基酸，”他說。“關(guān)于這個領(lǐng)域的作用及其運(yùn)作方式存在疑問。鑒于我們已經(jīng)了解甘氨酸T-box核糖開關(guān)，我想擴(kuò)展這項工作，看看我們可以從其他類型的T-box中學(xué)到什么“。

Walter補(bǔ)充說，這項研究結(jié)果也可以在新興的RNA納米技術(shù)領(lǐng)域獲得回報，科學(xué)家們正在嘗試使用RNA模板進(jìn)行復(fù)雜結(jié)構(gòu)的精密工程。

“在活躍的鎖定位置，T-box-tRNA復(fù)合物具有非常穩(wěn)定的三維形狀，”他說。“這些可能會被用于新型仿生結(jié)構(gòu)中的超穩(wěn)定環(huán)狀復(fù)合物。”