斯克里普斯研究中心的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種重要的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)蛋白，原則上可以用于治療癌癥和慢性病毒感染。在11月12日發(fā)表在《自然化學(xué)生物學(xué)》(Nature Chemical Biology)雜志上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們著手研究一種名為ABHD12的蛋白質(zhì)的功能。ABHD12的缺失會(huì)導(dǎo)致一種罕見的遺傳性疾病，這種疾病的特征是大腦和神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)問題。研究人員發(fā)現(xiàn)，ABHD12通常會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)起到強(qiáng)大的“剎車”作用，防止其過度活躍。沒有這種蛋白的小鼠有炎癥升高的跡象，它們的免疫系統(tǒng)更有可能對(duì)病毒感染反應(yīng)過度。

這一發(fā)現(xiàn)表明，攜帶ABHD12基因突變版本的人體內(nèi)缺乏ABHD12，至少在一定程度上可能通過過度的免疫活動(dòng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它還表明ABHD12可能是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的藥物的一個(gè)有用的靶點(diǎn)，例如針對(duì)癌癥和病毒的靶點(diǎn)，這些疾病通常通過關(guān)閉人體的免疫防御系統(tǒng)而持續(xù)存在。

“這是一個(gè)很好的例子，說明了對(duì)一種罕見基因疾病的研究如何能夠揭示在人類生物學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的途徑，”該研究的聯(lián)合高級(jí)作者、斯克里普斯研究所(Scripps Research)化學(xué)教授本杰明•克拉瓦特(Benjamin Cravatt)表示。

這種罕見的疾病是由進(jìn)行性的大腦、周圍神經(jīng)和眼睛問題共同導(dǎo)致的，科學(xué)家們將其縮寫為PHARC(多神經(jīng)病、聽力喪失、共濟(jì)失調(diào)、色素性視網(wǎng)膜炎和白內(nèi)障)。自2010年以來，研究人員已經(jīng)知道，PHARC是由阻止ABHD12生成的基因突變引起的。但是ABHD12的正常功能，或者說是功能，以及它的缺失導(dǎo)致疾病的確切原因還不清楚。

Cravatt實(shí)驗(yàn)室在2013年的一項(xiàng)研究中，對(duì)缺乏ABHD12基因的老鼠進(jìn)行了基因“敲除”，并確定ABHD12蛋白質(zhì)是一種酶，通常會(huì)分解溶解氧磷脂相關(guān)分子，其中包括一種重要的免疫活性刺激劑lyso-PS。在這項(xiàng)新的研究中，克拉瓦特的團(tuán)隊(duì)與恪守療法公司的研究人員合作，通過開發(fā)一種選擇性地抑制酶功能的化合物，擴(kuò)展了他們對(duì)ABHD12的研究?？死咛厥羌R拉化學(xué)生物學(xué)的主席，他說:“我們的想法是用這種抑制劑在正常的成年小鼠體內(nèi)破壞ABHD12，并將其效果與我們?cè)跊]有這種酶的有效拷貝的ABHD12敲除小鼠體內(nèi)看到的效果進(jìn)行比較。”

研究小組發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠中，抑制因子降低ABHD12的活性會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞和腦組織中的lyso-PS水平升高。這種增加并沒有在abhd12敲除小鼠中看到的那么大，甚至使用該抑制劑治療4周后，似乎也只會(huì)導(dǎo)致輕微的聽力缺陷——與PHARC患者所經(jīng)歷的嚴(yán)重缺陷完全不同。然而，在由斯克里普斯研究所免疫學(xué)和微生物學(xué)系助理教授約翰·泰加羅(John Teijaro)主持的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，很明顯，ABHD12活性的降低對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)有很大影響。

Teijaro的團(tuán)隊(duì)用一種叫做淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)克隆13的病毒感染了接受抑制治療的小鼠，這種病毒可以使免疫系統(tǒng)的某些元素失去活性，從而在宿主體內(nèi)造成持續(xù)性感染。感染LCMV克隆13的普通小鼠通常癥狀輕微，但需要很長(zhǎng)時(shí)間才能清除感染。Teijaro和他的同事發(fā)現(xiàn)，ABHD12敲除小鼠，以及使用ABHD12抑制劑的小鼠，其免疫反應(yīng)在清除病毒方面更為活躍和有效，而且常常是過度的。Teijaro說:“在克隆-13感染的小鼠中，ABHD12被抑制或缺失后，死亡率和肺病理學(xué)的提高是驚人的。”

這些發(fā)現(xiàn)為未來的研究提供了一些可能性。例如，敲除和抑制治療小鼠的免疫活性增強(qiáng)提示PHARC的體征和癥狀可能具有免疫學(xué)基礎(chǔ)。

克拉瓦特說:“我們現(xiàn)在知道，免疫系統(tǒng)在許多腦部疾病中發(fā)揮著重要作用，包括阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。”“也有跡象表明，免疫系統(tǒng)參與了自閉癥和精神分裂癥等腦部發(fā)育障礙。”

他補(bǔ)充說，如果發(fā)現(xiàn)PHARC部分是由慢性腦和神經(jīng)炎癥引起的，如果及早發(fā)現(xiàn)，可能可以通過抗炎或免疫抑制藥物治療。

與此同時(shí)，以ABHD12為靶點(diǎn)、降低其活性、刺激免疫系統(tǒng)的療法，可能會(huì)有更廣泛的用途。Teijaro說:“在lcmv感染小鼠中ABHD12缺失后，我們發(fā)現(xiàn)殺死t細(xì)胞的活性增強(qiáng)，這表明阻斷ABHD12可能增強(qiáng)免疫抑制環(huán)境中t細(xì)胞的反應(yīng)，如慢性病毒感染和癌癥。”