Motif Bio是一家專注于新型抗生素研發(fā)的臨床階段生物制藥公司。近日，該公司宣布已收到美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)關(guān)于iclaprim治療急性細(xì)菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)新藥申請(qǐng)(NDA)的一封完整回應(yīng)函(CRL)。在CRL中，F(xiàn)DA指出需要額外的數(shù)據(jù)進(jìn)一步評(píng)估肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。Motif Bio公司已計(jì)劃盡快與FDA召開(kāi)會(huì)議，討論解決相關(guān)缺陷的潛在方案。iclaprim是一種靶向革蘭氏陽(yáng)性菌(G+)的新型抗生素，之前FDA已授予該藥合格傳染病產(chǎn)品(QIDP)資格和快速通道地位。

Motif Bio首席執(zhí)行官Graham Lumsden表示，“我們打算與FDA召開(kāi)會(huì)議(通常應(yīng)在大約30-45天內(nèi)召開(kāi))討論CRL，我們期待著與該機(jī)構(gòu)合作，討論推進(jìn)iclaprim獲得批準(zhǔn)的方案。”

iclaprim的作用機(jī)理與目前的大多數(shù)其他抗生素作用機(jī)理均不相同，該藥旨在開(kāi)發(fā)用于針對(duì)其他抗生素(包括甲氧芐氨嘧啶，trimethoprim)已產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌感染的治療。在體外試驗(yàn)中，iclaprim針對(duì)多屬葡萄球菌革蘭氏陽(yáng)性臨床分離株均表現(xiàn)出強(qiáng)大的活性，包括甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。

iclaprim可以快速抑制細(xì)菌增殖，在體外可以于4-6小時(shí)內(nèi)殺死99%的MRSA，而萬(wàn)古霉素需要8-10小時(shí)。迄今為止，iclaprim已經(jīng)在超過(guò)1400名患者及健康志愿者身上進(jìn)行了研究。在臨床研究中，iclaprim通過(guò)靜脈輸注以固定劑量給藥，在伴有腎功能損害的患者或肥胖患者中無(wú)需劑量調(diào)整，這可能有助于降低整體醫(yī)院治療費(fèi)用，尤其是腎功能受損的患者。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)，每年有360萬(wàn)例ABSSSI患者住院治療，其中多達(dá)26%的患者伴有腎臟疾病。

ABSSSI是一種嚴(yán)重的感染，患者往往需要住院治療數(shù)天。許多ABSSSI患者存在多種合并癥，如腎臟損害和糖尿病，這類患者迫切需要更好的治療方案。iclaprim具有固定劑量，在伴有腎臟損害的患者以及肥胖患者中不需要調(diào)整劑量，并且在REVIVE研究中沒(méi)有觀察到腎臟毒性。如果獲批，iclaprim將為住院治療的ABSSSI患者提供一種優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理抗生素的治療選擇。

iclaprim NDA的提交，是基于2項(xiàng)III期臨床研究(REVIVE-1，REVIVE-2)的研究數(shù)據(jù)，這2項(xiàng)研究均為雙盲、主動(dòng)控制、全球性、多中心臨床研究，在ABSSSI患者中開(kāi)展，評(píng)估了iclaprim(80mg劑量，靜脈輸注)相對(duì)于萬(wàn)古霉素(vancomycin，15mg/kg，靜脈輸注)的療效和安全性。研究中，患者每隔12小時(shí)給藥一次，連續(xù)治療5-14天。

2018年6月，Motif Bio在亞特蘭大舉行的2018年美國(guó)微生物學(xué)會(huì)Microbe會(huì)議(ASM Microbe 2018)上公布了這2項(xiàng)研究的匯總療效和安全性數(shù)據(jù)。此次公布的匯總數(shù)據(jù)集包括了超過(guò)1190例患者。

匯總數(shù)據(jù)顯示，iclaprim不遜色于臨床標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物萬(wàn)古霉素(vancomycin)，并且在該患者群體中耐受性良好。正如先前已報(bào)道的，在這2個(gè)研究中，啟動(dòng)藥物治療后的早期時(shí)間段(ETP，48-72小時(shí))，在意向性治療(ITT)患者中，iclaprim達(dá)到了與萬(wàn)古霉素非劣效性(NI，non-inferiority，界值：10%)的主要終點(diǎn)。

安全性方面，與萬(wàn)古霉素相比，iclaprim在2個(gè)研究中均耐受性良好。在大多數(shù)患者，不良事件輕微至中度。此次公布的匯總數(shù)據(jù)中，所有患者中報(bào)告的嚴(yán)重不良事件<5%，iclaprim治療組和萬(wàn)古霉素治療組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛和惡心。iclaprim治療組沒(méi)有患者死亡，萬(wàn)古霉素治療組3例患者死亡。此外，萬(wàn)古霉素治療組7例患者治療后發(fā)生急性腎損傷或血清肌酐升高，這是眾所周知的腎臟毒性;相比之下，iclaprim治療組沒(méi)有患者發(fā)生急性腎損傷或血清肌酐升高。