麻省理工學院(MIT)的科學家們已經(jīng)開發(fā)出一種抗菌肽(AMP)，它是從一種南美黃蜂產(chǎn)生的12種氨基酸毒素中提取出來的。團隊使用rational肽設(shè)計策略調(diào)整黃蜂肽的結(jié)構(gòu)和性能,并生成一個無毒的AMP候選人在劑量用于人類細胞完全清楚小鼠銅綠假單胞菌引起的感染,呼吸道和尿路感染的常見原因。

“四天后,復(fù)合可以完全清除感染,這是相當驚人的,令人興奮的,因為我們通常不會看到,與其他實驗抗菌素或其他抗生素,我們測試過在過去與這個特定的小鼠模型,“塞薩爾de la Fuente-Nunez說,博士,麻省理工學院的研究員合成生物學中心的合成生物學。“我們已經(jīng)將一種有毒分子改造成一種可以治療感染的可行分子。”通過系統(tǒng)地分析這些肽的結(jié)構(gòu)和功能，我們能夠調(diào)整它們的性質(zhì)和活性。

研究人員在《自然通訊生物學》雜志上發(fā)表了一篇題為《抗菌肽多聚體cp的結(jié)構(gòu)-功能導(dǎo)向探索》的論文，該論文確定了活性決定因素，并生成了合成的治療候選藥物。

耐藥性感染是一個日益嚴重的全球衛(wèi)生問題。作者寫道，在包括美國在內(nèi)的發(fā)達國家，每年約有200萬人感染耐抗生素細菌，導(dǎo)致至少2.3萬人死亡?？咕氖侵委熌退幐腥镜膫鹘y(tǒng)抗生素的一個有希望的替代品，因為它們提供了有效的策略來對付難以治療的感染，包括一組被稱為ESKAPE病原體的微生物(糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌spp)。

研究人員寫道，AMPs還提供了肽序列的“獨特多樣性”，盡管具有某些基本序列的分子是通過進化篩選出來的，但即使對這些序列進行微小的改變，也能提供“前所未有的生物學功能”。

黃蜂、蜜蜂、蜘蛛和蝎子是昆蟲和蛛形綱動物中的一種，它們能產(chǎn)生一種稱為線形兩棲類的AMPs，這種AMPs的工作原理是破壞細菌細胞膜。南非群居黃蜂泡麗絲塔在毒液中產(chǎn)生多種肽，包括一種12-殘基陽離子兩性AMP, Polybia - cp (Pol-CP-NH2)，當它接觸到微生物的細胞膜時呈現(xiàn)螺旋結(jié)構(gòu)。作者解釋說:“Pol-CP-NH2是一種趨化肽，來自一種熱帶黃蜂的毒液，在這些黃蜂的毒液中發(fā)現(xiàn)了12種典型的肽殘基。”

與美國同事一起工作。在美國和巴西，麻省理工學院的研究小組推斷，這種肽的體積足夠小，可以操縱其殘基并產(chǎn)生變異，從而在不傷害人類細胞的情況下，測試其抗菌能力。

該團隊的第一步是創(chuàng)造出幾十種多肽變體，并測量這些變體對螺旋結(jié)構(gòu)和疏水性等特征的影響，疏水性是肽與細胞膜相互作用的關(guān)鍵決定因素。對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌株及不同菌種進行初步變異檢測，比較其結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)與抑菌效果。

確定的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系有助于指導(dǎo)另一輪的肽設(shè)計，通過肽設(shè)計，科學家們優(yōu)化了疏水氨基酸和帶正電荷氨基酸的比例，同時保留了分子整體功能所需的一簇氨基酸。

然后測試產(chǎn)生的肽對更大的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌以及真菌菌株的療效。該多肽還被評估了穩(wěn)定性和對實驗室培養(yǎng)的人類腎臟細胞的毒性。然后在銅綠假單胞菌皮膚感染的體內(nèi)小鼠模型中對兩輪設(shè)計的有希望的多肽進行評估。在測試的多肽中，對小鼠最有效且無毒的多肽在4天后就完全清除了感染。

“我們的研究是一個如何設(shè)計小型陽離子兩親肽以優(yōu)化生物活性和選擇性的例子，”作者說。我們描述了一種系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系設(shè)計方法，旨在揭示一種天然蜂毒AMP及其衍生物抗菌活性的序列要求。通過在確定的理化活性決定因素的指導(dǎo)下進行單殘留替代，我們在小鼠模型中生成了具有抗感染潛力的肽抗生素。

研究人員正在繼續(xù)創(chuàng)造可能在更低劑量下有效的抗菌候選肽變體，并希望他們的基本方法也可以用于優(yōu)化其他肽。他們說:“我們設(shè)想，這里利用的原理和方法可以應(yīng)用到其他結(jié)構(gòu)活性研究中，以便理順和更好地理解物理化學特征的作用，以及哪種方法更適合每一類多肽。”

de la Fuente-Nunez博士將于明年加入賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)的一個教師團隊，并計劃將同樣的方法應(yīng)用于其他類型的天然抗菌肽。他說:“我確實認為，我們在這里學到的一些原理可以應(yīng)用于從自然界獲得的其他類似肽。”“螺旋度和疏水性對很多分子都非常重要，我們在這里學到的一些規(guī)則肯定可以推斷出來。”